Fase I/II aleatorizada de RAD001 en carcinoma hepatocelular avanzado (CHC)

Objetivos:

1. Objetivos principales

   • Fase I: Evaluar la dosis máxima tolerada (MTD) de RAD001 oral una vez al día y semanalmente en pacientes con CHC avanzado de clase A o B de Child-Pugh
   • Fase II: Evaluar la tasa de control de la enfermedad de los pacientes con CHC avanzado de clase A o B de Child-Pugh que reciben la MTD determinada de RAD001 oral una vez al día y semanalmente en la fase I

2. Objetivos secundarios

   • Fase I: investigar los siguientes elementos en pacientes con CHC avanzado que reciben RAD001

     1. Toxicidad limitante de la dosis
     2. Estudio de farmacocinética
     3. Estudio farmacogenético
     4. Estudio de marcadores sustitutos en las formas PTEN, total y fosforilada de Akt de tejidos tumorales
     5. Tasa de control de enfermedades

   • Fase II: investigar los siguientes elementos en pacientes con CHC avanzado que reciben RAD001

     1. Sobrevivencia promedio
     2. Perfil de toxicidad
     3. Estudio farmacogenético
     4. Estudio de marcadores sustitutos en las formas PTEN, total y fosforilada de Akt de tejidos tumorales

Diseño del estudio: Este estudio será un estudio aleatorizado de fase I con escalada de dosis y, posteriormente, un estudio de fase II de intención de tratar, así como un estudio farmacocinético, farmacogenético y de marcadores indirectos de RAD001.

Tamaño de la muestra: Hasta 134 pacientes (Fase I: en una cohorte de 3-6 para probar cada nivel de dosis y hasta 48 pacientes para alcanzar la MTD esperada, 24 pacientes en cada programa de brazo de tratamiento; Fase II: 18 pacientes de cada programa en la primera etapa y 25 pacientes de cada esquema en la segunda etapa).

Medicamento del estudio: el nivel de dosis de RAD001 del programa diario aumentará de 2,5, 5,0, 7,5 a 10 mg/día sin división, con o sin alimentos. El nivel de dosis de RAD001 del programa semanal aumentará de 20, 30, 50 a 70 mg/semana sin división. La dosis y el programa de RAD001 en el estudio de fase II dependerán del resultado del estudio de fase I. RAD001 será suministrado por Novartis Co.,

Realización del estudio: los pacientes se inscribirán en una secuencia para recibir una dosis oral de RAD001. El horario de RAD001 será una vez al día o una vez a la semana. A lo largo de todo el estudio de fase I y II, un paciente elegible será aleatorizado en cualquiera de los brazos del programa diario o semanal. En la parte de la fase I, cada cohorte de nivel de dosis tendrá 3 pacientes. La dosis de RAD001 oral se fijará inicialmente en 2,5 g/día en el brazo de programación diaria y en 20 mg/semana en el brazo de programación semanal. Un ciclo de tratamiento se define como 4 semanas de terapia con RAD001. Cuando ningún paciente experimente toxicidad limitante de la dosis (DLT) en cierto nivel, los pacientes subsiguientes serían asignados aleatoriamente al siguiente nivel de dosis. Cuando 1 de cada 3 pacientes desarrollara DLT, 3 pacientes adicionales serían tratados con el mismo nivel de dosis. Tres pacientes serán reclutados para el siguiente nivel de dosis cuando ninguno de esos 3 pacientes adicionales experimente DLT. No se realizará ningún aumento de dosis intraindividual. En la parte de la fase II, se utilizará el enfoque óptimo de dos etapas de Simon en los horarios diarios y semanales. Si se observa un respondedor en la primera etapa de dieciocho pacientes en cualquiera de los programas de tratamiento, se acumularán veinticinco pacientes más.

Valoración Terapéutica：

1. Evaluación de la eficacia:

   • Respuesta radiológica: Evaluar la tasa de control de la enfermedad (respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable) mediante tomografía computarizada después de cada 8 semanas de tratamiento y según la guía RECIST.

   • Respuesta biológica

     1. Para evaluar el cambio del nivel sérico de a-fetoproteína.
     2. Evaluar el cambio de los niveles de factores angiogénicos en plasma.

2. Evaluación de seguridad: Evaluación de toxicidad:

   • La evaluación de la toxicidad se realizará sobre la base de pacientes.
   • La toxicidad/sintomatología clínica y de laboratorio se clasificará de acuerdo con los criterios comunes de toxicidad (CTC) versión 3.0 del NCI.
   • Las pruebas funcionales hepáticas anormales son comunes en pacientes con CHC, solo la elevación anormal de ALT se considerará como indicador de hepatotoxicidad.

3. Evaluaciones de marcadores farmacocinéticos, farmacogenéticos y sustitutos

   • Evaluaciones farmacocinéticas:

     1. Cmax: concentración máxima
     2. tmax: tiempo para alcanzar la concentración máxima
     3. Cmin: concentración mínima
     4. Cueva: concentración media
     5. AUCt: área bajo la curva en un tiempo dado
     6. t1/2: vida media de eliminación

   • Evaluaciones farmacogenéticas:

     1. CYP3A4 polimórfico
     2. CYP3A5 polimórfico
     3. Glicoproteína P polimórfica

   • Evaluaciones de marcadores sustitutos:

     1. PTEN
     2. Formas totales y fosforiladas de Akt

Procedimientos:

1. La evaluación se realizará dentro de las 2 semanas antes de comenzar el tratamiento e incluirá todos los parámetros enumerados a continuación (excepto la farmacocinética, los EA/medicamentos concomitantes y las evaluaciones de toxicidad), así como el consentimiento informado, la elegibilidad del paciente, el historial médico, una prueba de embarazo (si corresponde). indicado), electrocardiograma y análisis de orina.

2. Durante el tratamiento:

   • Examen físico (incluidas las mediciones de signos vitales), altura, peso, AE y evaluación de toxicidad el primer día de cada semana durante las 4 semanas iniciales, cada dos semanas en las siguientes 8 semanas y cada 4 semanas a partir de entonces.
   • El estado funcional se evaluará el primer día de cada ciclo de tratamiento.
   • Los investigadores/enfermeros de investigación deben monitorear a los pacientes en cada curso de tratamiento y deben instruir a los pacientes sobre los signos y síntomas de toxicidad de RAD001 como se describe en la sección "Información para pacientes" de la etiqueta del producto RAD001.
   • Las pruebas de laboratorio, hemograma, química clínica se realizarán semanalmente en las primeras 4 semanas, quincenalmente en las siguientes 8 semanas y 4-semanalmente a partir de entonces.
   • Los estudios de imagen para la respuesta tumoral se realizarán cada 2 ciclos.
   • Las respuestas clínicas y biológicas de los pacientes se anotarán al final del estudio.

Análisis estadístico: No se realizarán análisis estadísticos inferenciales formales. Los datos se resumirán usando estadísticas descriptivas (número de pacientes, media, mediana, desviación estándar, mínimo y máximo) para variables continuas y usando frecuencia y porcentaje para variables discretas. Para los análisis de seguridad, los datos se presentarán para todos los pacientes. Se tabulará una contabilidad de los pacientes del estudio por disposición. Se resumirán los datos demográficos (p. ej., edad, sexo), historial médico, historial de cáncer y otras características iniciales.

1. Evaluación de seguridad: la seguridad general y la tolerabilidad de RAD001 se evaluarán utilizando los siguientes criterios de valoración de seguridad: eventos adversos, evaluaciones de laboratorio clínico de rutina (hemograma, química sérica y análisis de orina), examen físico, medicamentos concomitantes y desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). estado. El grado de AE ​​en el momento del rescate según lo determinado por el NCI-CTC versión 3.0.
2. Análisis farmacocinético: Los parámetros farmacocinéticos se determinarán a partir de las curvas de concentración de metabolitos y fármacos en plasma utilizando enfoques no compartimentales. Los valores medios (DE) de la concentración plasmática del fármaco se resumirán y representarán gráficamente para cada grupo de dosis. Todos los parámetros descritos se resumirán con medias y desviaciones estándar. La concentración en plasma determinada en cada momento de muestreo se proporcionará en la escala original para cada sujeto que participe en el estudio. Los parámetros farmacocinéticos Cmax, Cmin, Cave y AUC se analizarán en la escala logarítmica de medición. Los parámetros de vida media de eliminación y tmax se analizarán en la escala original.
3. Análisis de eficacia: los parámetros de eficacia se determinarán mediante la tasa de control de la enfermedad y la mediana del tiempo hasta la progresión del tumor (TTP) y la supervivencia global (SG) mediante el método de Kaplan-Meier. Los parámetros eficaces se agregarán con un intervalo de confianza del 95%. Todos los cálculos se basarán en el principio de intención de tratar.