Randomizowana faza I/II RAD001 w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym (HCC)

Cele:

1. Główne cele

   • Faza I: Ocena maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) doustnego RAD001 raz dziennie i raz w tygodniu u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym klasy A lub B wg Childa-Pugha
   • Faza II: Ocena wskaźnika kontroli choroby u pacjentów z zaawansowanym HCC klasy A lub B wg Childa-Pugha, otrzymujących ustaloną MTD doustnie RAD001 raz dziennie i raz w tygodniu w fazie I

2. Cele drugorzędne

   • Faza I: Zbadanie następujących elementów u pacjentów z zaawansowanym HCC otrzymujących RAD001

     1. Toksyczność ograniczająca dawkę
     2. Badanie farmakokinetyczne
     3. Badanie farmakogenetyczne
     4. Badanie zastępczego markera na PTEN, całkowitych i fosforylowanych formach Akt tkanek nowotworowych
     5. Wskaźnik zwalczania chorób

   • Faza II: Zbadanie następujących elementów u pacjentów z zaawansowanym HCC otrzymujących RAD001

     1. Ogólne przetrwanie
     2. Profil toksyczności
     3. Badanie farmakogenetyczne
     4. Badanie zastępczego markera na PTEN, całkowitych i fosforylowanych formach Akt tkanek nowotworowych

Projekt badania: To badanie będzie randomizowanym badaniem fazy I ze zwiększaniem dawki, a następnie badaniem fazy II z zamiarem leczenia, a także badaniem farmakokinetyki, farmakogenetyki i zastępczym markerem RAD001.

Wielkość próby: do 134 pacjentów (faza I: w kohorcie 3-6 w celu zbadania każdego poziomu dawki i do 48 pacjentów w celu osiągnięcia oczekiwanej MTD, po 24 pacjentów w każdym schemacie leczenia; faza II: 18 pacjentów w każdym schemacie w w pierwszym etapie i po 25 pacjentów z każdego schematu w drugim etapie).

Badany lek: Poziom dawki RAD001 w schemacie dziennym zostanie zwiększony z 2,5, 5,0, 7,5 do 10 mg/dobę bez dzielenia, z jedzeniem lub bez. Poziom dawki RAD001 w schemacie tygodniowym zostanie zwiększony z 20, 30, 50 do 70 mg/tydzień bez podziału. Dawka i schemat RAD001 w badaniu II fazy będą uzależnione od wyniku badania I fazy. RAD001 zostanie dostarczony przez Novartis Co.,

Przebieg badania: Pacjenci zostaną włączeni do sekwencji otrzymywania doustnej dawki RAD001. Harmonogram RAD001 będzie raz dziennie lub raz w tygodniu. W trakcie całego badania fazy I i II kwalifikujący się pacjent zostanie losowo przydzielony do ramienia schematu dziennego lub tygodniowego. W części I fazy każda kohorta poziomu dawki będzie liczyć 3 pacjentów. Dawka doustna RAD001 zostanie początkowo ustalona na 2,5 g/dobę w ramieniu schematu dziennego i na 20 mg/tydzień w ramieniu schematu tygodniowego. Jeden cykl leczenia definiuje się jako 4 tygodnie terapii RAD001. Gdy żaden pacjent nie doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) na pewnym poziomie, kolejni pacjenci byliby losowo przydzielani do następnego poziomu dawki. Gdy u 1 na 3 pacjentów rozwinie się DLT, 3 dodatkowych pacjentów będzie leczonych tą samą dawką. Trzech pacjentów zostanie dalej zrekrutowanych do następnego poziomu dawki, gdy żaden z tych 3 dodatkowych pacjentów nie doświadczy DLT. Nie zostanie przeprowadzone żadne indywidualne zwiększanie dawki. W części II fazy optymalne dwuetapowe podejście Simona zostanie zastosowane zarówno w harmonogramach dziennych, jak i tygodniowych. Jeśli jeden pacjent z odpowiedzią zostanie zaobserwowany w pierwszym etapie u osiemnastu pacjentów w dowolnym schemacie leczenia, zgromadzonych zostanie kolejnych dwudziestu pięciu pacjentów.

Ocena terapeutyczna:

1. Ocena skuteczności:

   • Odpowiedź radiologiczna: ocena stopnia opanowania choroby (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby) za pomocą tomografii komputerowej po każdych 8 tygodniach leczenia i zgodnie z wytycznymi RECIST.

   • Odpowiedź biologiczna

     1. Aby ocenić zmianę poziomu a-fetoproteiny w surowicy.
     2. Ocena zmiany poziomów czynników angiogennych w osoczu.

2. Ocena bezpieczeństwa: Ocena toksyczności:

   • Ocena toksyczności zostanie przeprowadzona na podstawie danych pacjentów.
   • Kliniczna i laboratoryjna toksyczność/objawy zostaną ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami toksyczności NCI (CTC) w wersji 3.0.
   • Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby są częste u pacjentów z HCC, jedynie nieprawidłowe zwiększenie aktywności AlAT będzie uważane za wskaźnik hepatotoksyczności.

3. Ocena farmakokinetyki, farmakogenetyki i markerów zastępczych

   • Oceny farmakokinetyczne:

     1. Cmax: stężenie szczytowe
     2. tmax: czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia
     3. Cmin: minimalne stężenie
     4. Jaskinia: średnie stężenie
     5. AUCt: pole pod krzywą w określonym czasie
     6. t1/2: okres półtrwania w fazie eliminacji

   • Oceny farmakogenetyczne:

     1. Polimorficzny CYP3A4
     2. Polimorficzny CYP3A5
     3. Polimorficzna glikoproteina P

   • Oceny markerów zastępczych:

     1. PTEN
     2. Całkowite i fosforylowane formy Akt

Procedury:

1. Badanie przesiewowe zostanie przeprowadzone w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia i będzie obejmowało wszystkie parametry wymienione poniżej (z wyjątkiem farmakokinetyki, zdarzeń niepożądanych/leków towarzyszących i ocen toksyczności), a także świadomą zgodę, kwalifikację pacjenta, historię medyczną, test ciążowy (jeśli wskazane), EKG i badanie moczu.

2. Podczas leczenia:

   • Badanie fizykalne (w tym pomiary parametrów życiowych), wzrost, masa ciała, zdarzenia niepożądane i ocena toksyczności pierwszego dnia każdego tygodnia w ciągu pierwszych 4 tygodni, co dwa tygodnie w kolejnych 8 tygodniach, a następnie co 4 tygodnie.
   • Stan sprawności będzie oceniany pierwszego dnia każdego kursu leczenia.
   • Badacze/pielęgniarki prowadzące badania powinny monitorować pacjentów w każdym cyklu leczenia i instruować pacjentów w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności RAD001, jak opisano w części „Informacje dla pacjentów” na etykiecie produktu RAD001.
   • Badania laboratoryjne, hemogram, chemia kliniczna będą przeprowadzane co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, co dwa tygodnie przez kolejne 8 tygodni, a następnie co 4 tygodnie.
   • Badania obrazowe dotyczące odpowiedzi guza będą wykonywane co 2 kursy.
   • Kliniczne i biologiczne reakcje pacjentów zostaną odnotowane na końcu badania.

Analiza statystyczna: nie zostaną przeprowadzone żadne formalne analizy statystyczne. Dane zostaną podsumowane przy użyciu statystyk opisowych (liczba pacjentów, średnia, mediana, odchylenie standardowe, minimum i maksimum) dla zmiennych ciągłych oraz przy użyciu częstotliwości i procentów dla zmiennych dyskretnych. Do analiz bezpieczeństwa zostaną przedstawione dane dla wszystkich pacjentów. Lista pacjentów objętych badaniem według dyspozycji zostanie zestawiona w tabeli. Podsumowane zostaną dane demograficzne (np. wiek, płeć), historia medyczna, historia raka i inne podstawowe cechy.

1. Ocena bezpieczeństwa: Ogólne bezpieczeństwo i tolerancja RAD001 zostaną ocenione przy użyciu następujących punktów końcowych bezpieczeństwa: AE, rutynowe kliniczne oceny laboratoryjne (hemogram, biochemia surowicy i analiza moczu), badanie fizykalne, jednocześnie stosowane leki i wyniki Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status. Stopień zdarzeń niepożądanych w czasie ratowania określony na podstawie wersji 3.0 NCI-CTC.
2. Analiza farmakokinetyczna: Parametry farmakokinetyczne będą określane na podstawie krzywych stężenia leku i metabolitu w osoczu przy użyciu podejścia bezkompartmentowego. Średnie (SD) wartości stężenia leku w osoczu zostaną podsumowane i wykreślone dla każdej grupy dawek. Wszystkie opisane parametry zostaną podsumowane średnimi i odchyleniami standardowymi. Stężenie w osoczu określone w każdym punkcie czasowym pobierania próbek zostanie podane na oryginalnej skali dla każdego uczestnika badania. Parametry farmakokinetyczne Cmax, Cmin, Cave i AUC będą analizowane w logarytmicznej skali pomiaru. Parametry okresu półtrwania w fazie eliminacji i tmax będą analizowane na oryginalnej skali.
3. Analiza skuteczności: Skuteczne parametry zostaną określone jako średnia wskaźnika kontroli choroby i mediany czasu do progresji nowotworu (TTP) i przeżycia całkowitego (OS) przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Efektywne parametry zostaną dodane z 95% przedziałem ufności. Wszystkie obliczenia będą oparte na zasadzie zamiaru leczenia.