Randomisierte Phase I/II von RAD001 bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC)

Ziele:

1. Hauptziele

   • Phase I: Zur Beurteilung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von einmal täglich und wöchentlich oral verabreichtem RAD001 bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC der Child-Pugh-Klasse A oder B
   • Phase II: Zur Beurteilung der Krankheitskontrollrate von Patienten mit fortgeschrittenem Child-Pugh-HCC der Klasse A oder B, die in Phase I die festgelegte MTD von einmal täglich und wöchentlich oral verabreichtem RAD001 erhalten

2. Sekundäre Ziele

   • Phase I: Untersuchung der folgenden Punkte bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die RAD001 erhalten

     1. Dosislimitierende Toxizität
     2. Pharmakokinetische Studie
     3. Pharmakogenetische Studie
     4. Ersatzmarkerstudie zu PTEN, Gesamt- und phosphorylierten Formen von Akt von Tumorgeweben
     5. Krankheitskontrollrate

   • Phase II: Untersuchung der folgenden Punkte bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die RAD001 erhalten

     1. Gesamtüberleben
     2. Toxizitätsprofil
     3. Pharmakogenetische Studie
     4. Ersatzmarkerstudie zu PTEN, Gesamt- und phosphorylierten Formen von Akt von Tumorgeweben

Studiendesign: Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte Phase-I-Studie mit Dosiserhöhung und anschließend um eine Phase-II-Studie zur Behandlungsabsicht sowie zur Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und Ersatzmarkerstudie von RAD001.

Stichprobengröße: Bis zu 134 Patienten (Phase I: in einer Kohorte von 3–6, um jede Dosisstufe zu testen und bis zu 48 Patienten, um die erwartete MTD zu erreichen, 24 Patienten in jedem Behandlungsplan; Phase II: 18 Patienten jedes Zeitplans bei in der ersten Stufe und 25 Patienten jedes Plans in der zweiten Stufe).

Studienmedikation: Die RAD001-Dosisstufe des Tagesplans wird von 2,5, 5,0, 7,5 auf 10 mg/Tag ohne Aufteilung, mit oder ohne Nahrung, erhöht. Die RAD001-Dosisstufe des wöchentlichen Zeitplans wird ohne Aufteilung von 20, 30, 50 auf 70 mg/Woche erhöht. Die Dosis und der Zeitplan von RAD001 in der Phase-II-Studie hängen vom Ergebnis der Phase-I-Studie ab. RAD001 wird von Novartis Co. geliefert,

Studiendurchführung: Die Patienten werden in eine Reihenfolge aufgenommen, in der sie eine orale Dosis von RAD001 erhalten. Der Zeitplan für RAD001 ist entweder einmal täglich oder einmal wöchentlich. Während der gesamten Phase-I- und Phase-II-Studie wird ein geeigneter Patient randomisiert einem der beiden Arme des Tages- oder Wochenplans zugeteilt. Im Phase-I-Teil wird jede Kohorte der Dosisstufe 3 Patienten haben. Die orale Dosis von RAD001 wird zunächst auf 2,5 g/Tag im Tagesplan-Arm und auf 20 mg/Woche im Wochenplan-Arm festgelegt. Ein Behandlungszyklus ist als 4-wöchige RAD001-Therapie definiert. Wenn bei keinem Patienten bei einer bestimmten Dosis eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt, werden nachfolgende Patienten randomisiert der nächsthöheren Dosisstufe zugeteilt. Wenn einer von drei Patienten eine DLT entwickelte, würden drei weitere Patienten mit der gleichen Dosisstufe behandelt. Drei Patienten werden weiter auf die nächste Dosisstufe rekrutiert, wenn bei keinem dieser drei zusätzlichen Patienten eine DLT auftritt. Es wird keine intraindividuelle Dosissteigerung durchgeführt. Im Phase-II-Teil wird Simons optimaler zweistufiger Ansatz sowohl im Tages- als auch im Wochenplan angewendet. Wenn in der ersten Phase von achtzehn Patienten in einem der beiden Behandlungspläne ein Ansprechen beobachtet wird, werden weitere fünfundzwanzig Patienten hinzugerechnet.

Therapeutische Beurteilung:

1. Wirksamkeitsbewertung:

   • Radiologisches Ansprechen: Zur Bewertung der Krankheitskontrollrate (vollständiges Ansprechen + teilweises Ansprechen + stabile Erkrankung) mittels Computertomographie alle 8 Wochen der Therapie und gemäß der RECIST-Richtlinie.

   • Biologische Reaktion

     1. Um die Veränderung des Serum-A-Fetoproteinspiegels zu bewerten.
     2. Bewertung der Veränderung der Plasma-Angiogen-Faktor-Spiegel.

2. Sicherheitsbewertung: Toxizitätsbewertung:

   • Die Bewertung der Toxizität erfolgt auf Patientenbasis.
   • Die klinische und labortechnische Toxizität/Symptomatik wird gemäß den NCI Common Toxity Criteria (CTC) Version 3.0 bewertet.
   • Abnormale Leberfunktionstests sind bei Patienten mit HCC häufig; nur ein abnormaler Anstieg der ALT wird als Indikator für Hepatotoxizität gewertet.

3. Pharmakokinetische, pharmakogenetische und Ersatzmarker-Bewertungen

   • Pharmakokinetische Beurteilungen:

     1. Cmax: Spitzenkonzentration
     2. tmax: Zeit bis zum Erreichen der höchsten Konzentration
     3. Cmin: minimale Konzentration
     4. Höhle: durchschnittliche Konzentration
     5. AUCt: Fläche unter der Kurve innerhalb einer bestimmten Zeit
     6. t1/2: Eliminationshalbwertszeit

   • Pharmakogenetische Untersuchungen:

     1. Polymorphes CYP3A4
     2. Polymorphes CYP3A5
     3. Polymorphes P-Glykoprotein

   • Beurteilung der Ersatzmarker:

     1. PTEN
     2. Gesamt- und phosphorylierte Formen von Akt

Verfahren:

1. Das Screening wird innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung durchgeführt und umfasst alle unten aufgeführten Parameter (mit Ausnahme von Pharmakokinetik, UE/Begleitmedikation und Toxizitätsbewertungen) sowie die Einwilligung nach Aufklärung, die Eignung der Patientin, die Krankengeschichte und einen Schwangerschaftstest (falls erforderlich). angegeben), EKG und Urinanalyse.

2. Während der Behandlung:

   • Körperliche Untersuchung (einschließlich Vitalzeichenmessungen), Größe, Gewicht, Nebenwirkungen und Toxizitätsbewertung am ersten Tag jeder Woche während der ersten 4 Wochen, alle zwei Wochen in den folgenden 8 Wochen und danach alle vier Wochen.
   • Der Leistungsstatus wird am ersten Tag jedes Behandlungszyklus beurteilt.
   • Forscher/Forschungskrankenschwestern sollten die Patienten in jedem Behandlungszyklus überwachen und sie über die Anzeichen und Symptome der RAD001-Toxizität aufklären, wie im Abschnitt „Informationen für Patienten“ der RAD001-Produktkennzeichnung beschrieben.
   • Die Labortests, das Hämogramm und die klinische Chemie werden in den ersten 4 Wochen wöchentlich, in den folgenden 8 Wochen alle zwei Wochen und danach alle vier Wochen durchgeführt.
   • Bildgebende Untersuchungen zur Tumorreaktion werden alle 2 Kurse durchgeführt.
   • Die klinischen und biologischen Reaktionen des Patienten werden am Ende der Studie notiert.

Statistische Analyse: Es werden keine formalen inferenzstatistischen Analysen durchgeführt. Die Daten werden mithilfe deskriptiver Statistiken (Anzahl der Patienten, Mittelwert, Median, Standardabweichung, Minimum und Maximum) für kontinuierliche Variablen und unter Verwendung von Häufigkeit und Prozentsatz für diskrete Variablen zusammengefasst. Für die Sicherheitsanalysen werden Daten aller Patienten vorgelegt. Eine Abrechnung der Studienpatienten nach Disposition erfolgt tabellarisch. Demografische Daten (z. B. Alter, Geschlecht), Krankengeschichte, Krebsgeschichte und andere Basismerkmale werden zusammengefasst.

1. Sicherheitsbewertung: Die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit von RAD001 wird anhand der folgenden Sicherheitsendpunkte bewertet: Nebenwirkungen, routinemäßige klinische Laboruntersuchungen (Hämogramm, Serumchemie und Urinanalyse), körperliche Untersuchung, Begleitmedikation und Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Status. Der Grad der UE zum Zeitpunkt der Rettung, ermittelt anhand der NCI-CTC-Version 3.0.
2. Pharmakokinetische Analyse: Pharmakokinetische Parameter werden aus Plasma-Arzneimittel- und Metabolitenkonzentrationskurven unter Verwendung nicht-kompartimenteller Ansätze bestimmt. Die mittleren (SD) Plasma-Arzneimittelkonzentrationswerte werden zusammengefasst und für jede Dosisgruppe grafisch dargestellt. Alle beschriebenen Parameter werden mit Mittelwerten und Standardabweichungen zusammengefasst. Die zu jedem Probenahmezeitpunkt ermittelte Konzentration im Plasma wird für jeden an der Studie teilnehmenden Probanden auf der Originalskala angegeben. Die pharmakokinetischen Parameter Cmax, Cmin, Cave und AUC werden auf der logarithmischen Messskala analysiert. Die Parameter Eliminationshalbwertszeit und tmax werden im Originalmaßstab analysiert.
3. Wirksamkeitsanalyse: Die Wirksamkeitsparameter werden anhand der Krankheitskontrollrate und des Medians der Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) und des Gesamtüberlebens (OS) unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode bestimmt. Die wirksamen Parameter werden mit einem Konfidenzintervall von 95 % hinzugefügt. Alle Berechnungen basieren auf dem Intent-to-Treat-Prinzip.