RAD001:n satunnaistettu vaihe I/II pitkälle edenneessä hepatosellulaarisessa karsinoomassa (HCC)

Tavoitteet:

1. Ensisijaiset tavoitteet

   • Vaihe I: Arvioidaan kerran vuorokaudessa ja viikoittain suun kautta otettavan RAD001:n suurin siedettävä annos (MTD) potilailla, joilla on edennyt Child-Pughin luokan A tai B HCC
   • Vaihe II: Arvioida edenneiden Child-Pughin luokan A tai B HCC-potilaiden taudinhallintaaste, jotka saavat määritetyn MTD:n kerran päivässä ja viikoittain suun kautta annetulla RAD001:llä vaiheessa I.

2. Toissijaiset tavoitteet

   • Vaihe I: Seuraavien seikkojen tutkiminen pitkälle edenneillä HCC-potilailla, jotka saavat RAD001:tä

     1. Annosta rajoittava toksisuus
     2. Farmakokinetiikkatutkimus
     3. Farmakogeneettinen tutkimus
     4. Korvausmarkkeritutkimus kasvainkudosten PTEN:stä, Akt:n kokonais- ja fosforyloiduista muodoista
     5. Taudin torjuntanopeus

   • Vaihe II: Seuraavien seikkojen tutkiminen pitkälle edenneillä HCC-potilailla, jotka saavat RAD001:tä

     1. Kokonaisselviytyminen
     2. Myrkyllisyysprofiili
     3. Farmakogeneettinen tutkimus
     4. Korvausmarkkeritutkimus kasvainkudosten PTEN:stä, Akt:n kokonais- ja fosforyloiduista muodoista

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä tutkimus on satunnaistettu vaiheen I tutkimus, jossa annosta nostetaan, ja sen jälkeen vaiheen II tutkimus aikomuksesta hoitaa sekä RAD001:n farmakokineettinen, farmakogeneettinen ja korvikemarkkeritutkimus.

Näytteen koko: Enintään 134 potilasta (vaihe I: 3–6 potilaan kohortissa kunkin annostason testaamiseksi ja enintään 48 potilaasta odotetun MTD:n saavuttamiseksi, 24 potilasta kussakin hoitohaarassa; Vaihe II: 18 potilasta kussakin aikataulussa klo. ensimmäisessä vaiheessa ja 25 potilasta kustakin aikataulusta toisessa vaiheessa).

Tutkimuslääkitys: Päivittäisen aikataulun mukaista RAD001-annostustasoa nostetaan 2,5, 5,0, 7,5:stä 10 mg:aan/vrk ilman jakamista, ruoan kanssa tai ilman. Viikoittaisen aikataulun RAD001-annostaso nostetaan 20, 30, 50:stä 70 mg:aan/viikko ilman jakamista. RAD001:n annos ja aikataulu vaiheen II tutkimuksessa riippuvat vaiheen I tutkimuksen tuloksesta. RAD001:n toimittaa Novartis Co.,

Tutkimuksen kulku: Potilaat otetaan mukaan sarjaan, jossa he saavat suun kautta annettavan RAD001-annoksen. RAD001:n aikataulu on joko kerran päivässä tai kerran viikossa. Koko vaiheen I ja II tutkimuksen ajan kelvollinen potilas satunnaistetaan joko päivittäisen tai viikoittaisen aikataulun mukaan. Vaiheen I osassa jokaisessa annostason kohortissa on 3 potilasta. Suun kautta otettavan RAD001:n annokseksi vahvistetaan aluksi 2,5 g/vrk päivittäisessä aikataulussa ja 20 mg/viikko viikoittaisessa aikataulussa. Yksi hoitojakso on 4 viikkoa RAD001-hoitoa. Jos yksikään potilas ei koe annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) tietyllä tasolla, seuraavat potilaat satunnaistettaisiin seuraavalle annostasolle. Kun yhdelle kolmesta potilaasta kehittyi DLT, kolmea muuta potilasta hoidettiin samalla annostasolla. Kolme potilasta rekrytoidaan edelleen seuraavalle annostasolle, kun yksikään näistä kolmesta lisäpotilaasta ei koe DLT:tä. Yksilökohtaista annoksen korottamista ei tehdä. Vaiheen II osassa sekä päivä- että viikkoaikatauluissa käytetään Simonin optimaalista kaksivaiheista lähestymistapaa. Jos ensimmäisessä vaiheessa havaitaan yksi vaste 18 potilaasta kummassakin hoito-ohjelmassa, 25 potilasta kertyy lisää.

Terapeuttinen arviointi:

1. Tehoarvio:

   • Radiologinen vaste: Arvioida sairauden hallintaaste (täydellinen vaste + osittainen vaste + stabiili sairaus) tietokonetomografialla 8 viikon hoidon jälkeen ja RECIST-ohjeiden mukaisesti.

   • Biologinen vaste

     1. Arvioida seerumin a-fetoproteiinitason muutosta.
     2. Arvioida plasman angiogeenisten tekijöiden tasojen muutosta.

2. Turvallisuusarviointi: Myrkyllisyysarviointi:

   • Toksisuuden arviointi suoritetaan potilaskohtaisesti.
   • Kliininen ja laboratorio toksisuus/oireet luokitellaan NCI:n yleisten toksisuuskriteerien (CTC) version 3.0 mukaisesti.
   • Epänormaalit maksan toiminnalliset testit ovat yleisiä HCC-potilailla, vain epänormaalia ALAT-arvon nousua pidetään maksatoksisuuden indikaattorina.

3. Farmakokineettiset, farmakogeneettiset ja korvikemarkkerin arvioinnit

   • Farmakokineettiset arvioinnit:

     1. Cmax: huippupitoisuus
     2. tmax: aika huippupitoisuuden saavuttamiseen
     3. Cmin: alin pitoisuus
     4. Luola: keskimääräinen pitoisuus
     5. AUCt: käyrän alla oleva pinta-ala tietyn ajan sisällä
     6. t1/2: eliminaation puoliintumisaika

   • Farmakogeneettiset arvioinnit:

     1. Polymorfinen CYP3A4
     2. Polymorfinen CYP3A5
     3. Polymorfinen P-glykoproteiini

   • Korvausmerkkien arvioinnit:

     1. PTEN
     2. Akt.:n kokonais- ja fosforyloidut muodot

Toimenpiteet:

1. Seulonta tehdään 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista, ja se sisältää kaikki alla luetellut parametrit (lukuun ottamatta farmakokinetiikkaa, haittavaikutuksia/samanaikaisia ​​lääkkeitä ja toksisuusarvioita) sekä tietoisen suostumuksen, potilaan kelpoisuuden, sairaushistorian, raskaustestin (jos indikoitu), EKG ja virtsaanalyysi.

2. Hoidon aikana:

   • Fyysinen tutkimus (mukaan lukien elintoimintojen mittaukset), pituus, paino, haittavaikutukset ja toksisuuden arviointi jokaisen viikon ensimmäisenä päivänä ensimmäisten 4 viikon aikana, kahdesti viikossa seuraavien 8 viikon aikana ja sen jälkeen 4 viikon välein.
   • Suorituskykyä arvioidaan jokaisen hoitojakson ensimmäisenä päivänä.
   • Tutkijoiden/tutkijahoitajien tulee seurata potilaita kullakin hoitojaksolla ja neuvoa potilaita RAD001-toksisuuden merkeistä ja oireista, kuten on kuvattu RAD001-tuotemerkinnän kohdassa "Potilaita koskevia tietoja".
   • Laboratoriotutkimukset, hemogrammi ja kliininen kemia tehdään viikoittain ensimmäisten 4 viikon aikana, kahdesti viikossa seuraavien 8 viikon aikana ja sen jälkeen 4 viikossa.
   • Tuumorivasteen kuvantamistutkimukset suoritetaan joka toinen kurssi.
   • Potilaan kliiniset ja biologiset vasteet kirjataan tutkimuksen lopussa.

Tilastollinen analyysi: Muodollisia päätelmätilastollisia analyyseja ei tehdä. Tiedot esitetään yhteenvetona käyttämällä kuvaavia tilastoja (potilaiden lukumäärä, keskiarvo, mediaani, keskihajonta, minimi ja maksimi) jatkuville muuttujille ja käyttämällä frekvenssiä ja prosenttiosuutta diskreettien muuttujien osalta. Turvallisuusanalyyseja varten tiedot esitetään kaikista potilaista. Tutkimuspotilaiden kirjanpito sijoituksen mukaan esitetään taulukossa. Demografiset tiedot (esim. ikä, sukupuoli), sairaushistoria, syöpähistoria ja muut perusominaisuudet esitetään yhteenvetona.

1. Turvallisuusarviointi: RAD001:n yleistä turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioidaan käyttämällä seuraavia turvallisuuspäätepisteitä: haittavaikutukset, rutiininomaiset kliiniset laboratorioarvioinnit (hemogrammi, seerumikemia ja virtsan analyysi), fyysinen tutkimus, samanaikaiset lääkkeet ja Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyky Tila. AE-aste pelastushetkellä määritettynä NCI-CTC-versiosta 3.0.
2. Farmakokineettinen analyysi: Farmakokineettiset parametrit määritetään plasman lääke- ja metaboliittikonsentraatiokäyristä käyttämällä non-compartmental -menetelmiä. Keskimääräiset (SD) plasman lääkeainepitoisuuden arvot tehdään yhteenveto ja piirretään kunkin annosryhmän osalta. Kaikki kuvatut parametrit esitetään yhteenvetona keskiarvoilla ja standardipoikkeamilla. Kullakin näytteenottohetkellä määritetty plasmakonsentraatio esitetään kunkin tutkimukseen osallistuvan henkilön alkuperäisessä asteikossa. Farmakokineettiset parametrit Cmax, Cmin, Cave ja AUC analysoidaan logaritmisella mittausasteikolla. Eliminaation puoliintumisajan ja tmax:n parametrit analysoidaan alkuperäisellä asteikolla.
3. Tehokkuusanalyysi: Tehokkaat parametrit määritetään sairauden hallintanopeuden ja kasvaimen etenemiseen kuluvan ajan mediaanin (TTP) ja kokonaiseloonjäämisen (OS) avulla Kaplan-Meier-menetelmää käyttäen. Tehokkaat parametrit lisätään 95 %:n luottamusvälillä. Kaikki laskelmat perustuvat intent-to-treat -periaatteeseen.