Randomisert fase I/II av RAD001 i avansert hepatocellulært karsinom (HCC)

Mål:

1. Primære mål

   • Fase I: For å vurdere maksimal tolerert dose (MTD) av en gang daglig og ukentlig oral RAD001 hos pasienter med avansert HCC av Child-Pughs klasse A eller B
   • Fase II: For å vurdere sykdomskontrollraten til avanserte Child-Pughs klasse A eller B HCC-pasienter som mottar den fastsatte MTD en gang daglig og ukentlig oral RAD001 i fase I

2. Sekundære mål

   • Fase I: For å undersøke følgende elementer hos avanserte HCC-pasienter som mottar RAD001

     1. Dosebegrensende toksisitet
     2. Farmakokinetikkstudie
     3. Farmakogenetisk studie
     4. Surrogatmarkørstudie på PTEN, totale og fosforylerte former av Akt av tumorvev
     5. Sykdomskontrollrate

   • Fase II: For å undersøke følgende elementer hos avanserte HCC-pasienter som mottar RAD001

     1. Total overlevelse
     2. Giftighetsprofil
     3. Farmakogenetisk studie
     4. Surrogatmarkørstudie på PTEN, totale og fosforylerte former av Akt av tumorvev

Studiedesign: Denne studien vil være en randomisert fase I-studie med doseeskalering og deretter en fase II-studie av intent å behandle, samt farmakokinetisk, farmakogenetisk og surrogatmarkørstudie av RAD001.

Prøvestørrelse: Opptil 134 pasienter (Fase I: i kohort på 3-6 for å teste hvert dosenivå og opptil 48 pasienter for å nå forventet MTD, 24 pasienter i hver behandlingsplan; Fase II: 18 pasienter i hver tidsplan kl. første trinn og 25 pasienter i hver tidsplan på andre stadium).

Studiemedisinering: RAD001-dosenivået i daglig plan vil bli eskalert fra 2,5, 5,0, 7,5 til 10 mg/dag uten deling, med eller uten mat. RAD001-dosenivået i ukeplanen vil bli eskalert fra 20, 30, 50 til 70 mg/uke uten deling. Dosen og tidsplanen for RAD001 i fase II-studien vil være avhengig av resultatet av fase I-studien. RAD001 vil bli levert av Novartis Co.,

Studiegjennomføring: Pasienter vil bli registrert i en sekvens med å motta en oral dose av RAD001. Tidsplanen for RAD001 vil være enten én gang daglig eller én gang i uken. Gjennom hele fase I og II studien vil en kvalifisert pasient bli randomisert inn i en av de daglige eller ukentlige delene. I fase I-delen vil hver kohort av dosenivå ha 3 pasienter. Dosen av oral RAD001 vil initialt bli fastsatt til 2,5 g/dag i den daglige plangruppen og til 20 mg/uke i den ukentlige plangruppen. Ett behandlingsforløp er definert som 4 uker med RAD001-behandling. Når ingen pasient opplever dosebegrensende toksisitet (DLT) på et visst nivå, vil påfølgende pasienter bli randomisert til neste dosenivå. Når 1 av 3 pasienter utviklet DLT, ville ytterligere 3 pasienter bli behandlet med samme dosenivå. Tre pasienter vil bli rekruttert videre til neste dosenivå når ingen av de 3 ekstra pasientene opplever DLT. Ingen intra-individuell doseeskalering vil bli utført. I fase II-delen vil Simons optimale to-trinns tilnærming bli brukt i både dags- og ukeplaner. Hvis én responder observeres i det første stadiet av atten pasienter i begge behandlingsplanene, vil ytterligere tjuefem pasienter påløpe.

Terapeutisk vurdering:

1. Effektvurdering:

   • Radiologisk respons: For å evaluere sykdomskontrollfrekvensen (fullstendig respons + delvis respons + stabil sykdom) ved computertomografi etter hver 8. ukes behandling og i henhold til RECIST-retningslinjen.

   • Biologisk respons

     1. For å evaluere endringen av serum a-fetoproteinnivå.
     2. For å evaluere endringen av nivåer av angiogene faktorer i plasma.

2. Sikkerhetsvurdering: Toksisitetsvurdering:

   • Evaluering av toksisitet vil bli utført på pasientbasis.
   • Klinisk og laboratorietoksisitet/symptomatologi vil bli gradert i henhold til NCI Common toxicity criteria (CTC) versjon 3.0.
   • Unormale leverfunksjonstester er vanlige hos pasienter med HCC, kun unormal økning av ALAT vil bli vurdert som en indikator på levertoksisitet.

3. Farmakokinetiske, farmakogenetiske og surrogatmarkørvurderinger

   • Farmakokinetiske vurderinger:

     1. Cmax: toppkonsentrasjon
     2. tmax: tid for å oppnå toppkonsentrasjon
     3. Cmin: bunnkonsentrasjon
     4. Grotte: gjennomsnittlig konsentrasjon
     5. AUCt: areal under kurve innenfor en gitt tid
     6. t1/2: halveringstid for eliminering

   • Farmakogenetiske vurderinger:

     1. Polymorf CYP3A4
     2. Polymorf CYP3A5
     3. Polymorft P-glykoprotein

   • Surrogatmarkørvurderinger:

     1. PTEN
     2. Totale og fosforylerte former av Akt

Prosedyrer:

1. Screening vil gjøres innen 2 uker før behandlingsstart, og vil inkludere alle parametere som er oppført nedenfor (bortsett fra farmakokinetikk, bivirkninger/samtidige medisiner og toksisitetsvurderinger) samt informert samtykke, pasientens kvalifisering, medisinsk historie, en graviditetstest (hvis indikert), EKG og urinanalyse.

2. Under behandlingen:

   • Fysisk undersøkelse (inkludert målinger av vitale tegn), høyde, vekt, AE og toksisitetsevaluering på den første dagen i hver uke i løpet av de første 4 ukene, annenhver uke ved de etterfølgende 8 ukene og 4 uker etterpå.
   • Ytelsesstatus vil bli vurdert den første dagen av hvert behandlingskur.
   • Etterforskere/forskningssykepleiere bør overvåke pasienter i hvert behandlingskur og bør instruere pasienter om tegn og symptomer på RAD001-toksisitet som beskrevet i avsnittet "Informasjon for pasienter" i RAD001-produktmerkingen.
   • Laboratorietester, hemogram, klinisk kjemi vil bli utført ukentlig de første 4 ukene, annenhver uke i de etterfølgende 8 ukene og 4 ukentlig deretter.
   • Bildestudier for tumorrespons vil bli utført hvert 2. kurs.
   • Pasientens kliniske og biologiske responser vil bli notert på slutten av studien.

Statistisk analyse: Ingen formelle inferensielle statistiske analyser vil bli utført. Data vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk (antall pasienter, gjennomsnitt, median, standardavvik, minimum og maksimum) for kontinuerlige variabler og ved bruk av frekvens og prosentandel for diskrete variabler. For sikkerhetsanalysene vil det bli presentert data for alle pasienter. En regnskapsføring av studiepasientene etter disposisjon vil bli tabellert. Demografiske data (f.eks. alder, kjønn), medisinsk historie, krefthistorie og andre grunnlinjekarakteristika vil bli oppsummert.

1. Sikkerhetsevaluering: Den generelle sikkerheten og toleransen til RAD001 vil bli vurdert ved å bruke følgende sikkerhetsendepunkter: AE, rutinemessige kliniske laboratorieevalueringer (hemogram, serumkjemi og urinanalyse), fysisk undersøkelse, samtidige medisiner og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelse status. Karakteren på AE på redningstidspunktet som bestemt fra NCI-CTC versjon 3.0.
2. Farmakokinetisk analyse: Farmakokinetiske parametere vil bli bestemt fra plasmamedisin- og metabolittkonsentrasjonskurver ved bruk av ikke-kompartmentelle tilnærminger. Gjennomsnittlige (SD) plasma-legemiddelkonsentrasjonsverdier vil bli oppsummert og plottet for hver dosegruppe. Alle parametere beskrevet vil bli oppsummert med gjennomsnitt og standardavvik. Konsentrasjonen i plasma bestemt ved hvert prøvetakingstidspunkt vil bli gitt på den opprinnelige skalaen for hvert individ som deltar i studien. De farmakokinetiske parameterne Cmax, Cmin, Cave og AUC vil bli analysert på den logaritmiske måleskalaen. Parametrene for eliminasjonshalveringstid og tmax vil bli analysert på den opprinnelige skalaen.
3. Effektanalyse: De effektive parametrene vil bli bestemt ved hjelp av sykdomskontrollrate og median av tid til tumorprogresjon (TTP) og total overlevelse (OS) ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. De effektive parameterne vil bli lagt til med 95 % konfidensintervall. Alle beregninger vil være basert på intent-to-treat-prinsippet.