Fase I/II randomizzata di RAD001 nel carcinoma epatocellulare avanzato (HCC)

Obiettivi：

1. Obiettivi primari

   • Fase I: valutare la dose massima tollerata (MTD) di RAD001 orale una volta al giorno e una volta alla settimana in pazienti con HCC avanzato di classe A o B di Child-Pugh
   • Fase II: valutare il tasso di controllo della malattia dei pazienti con HCC avanzato di classe A o B di Child-Pugh che ricevono il MTD determinato di RAD001 orale una volta al giorno e alla settimana nella fase I

2. Obiettivi secondari

   • Fase I: indagare i seguenti elementi nei pazienti con HCC avanzato che ricevono RAD001

     1. Tossicità dose-limitante
     2. Studio di farmacocinetica
     3. Studio farmacogenetico
     4. Studio di marcatori surrogati sulle forme PTEN, totali e fosforilate di Akt dei tessuti tumorali
     5. Tasso di controllo delle malattie

   • Fase II: indagare i seguenti elementi nei pazienti con HCC avanzato che ricevono RAD001

     1. Sopravvivenza globale
     2. Profilo di tossicità
     3. Studio farmacogenetico
     4. Studio di marcatori surrogati sulle forme PTEN, totali e fosforilate di Akt dei tessuti tumorali

Disegno dello studio: questo studio sarà uno studio randomizzato di fase I con aumento della dose e successivamente uno studio di fase II sull'intento di trattare, nonché uno studio di farmacocinetica, farmacogenetica e marker surrogato di RAD001.

Dimensione del campione: Fino a 134 pazienti (Fase I: in coorte di 3-6 per testare ciascun livello di dose e fino a 48 pazienti per raggiungere il MTD previsto, 24 pazienti in ciascun braccio di trattamento della schedula; Fase II: 18 pazienti di ciascuna schedula a la prima fase e 25 pazienti di ciascun programma nella seconda fase).

Farmaco in studio: il livello di dose RAD001 del programma giornaliero verrà aumentato da 2,5, 5,0, 7,5 a 10 mg/die senza frazionamento, con o senza cibo. Il livello di dose RAD001 del programma settimanale verrà aumentato da 20, 30, 50 a 70 mg/settimana senza suddivisione. La dose e il programma di RAD001 nello studio di fase II dipenderanno dal risultato dello studio di fase I. RAD001 sarà fornito da Novartis Co.,

Condotta dello studio: i pazienti verranno arruolati in una sequenza di ricezione di una dose orale di RAD001. Il programma di RAD001 sarà una volta al giorno o una volta alla settimana. Durante l'intero studio di fase I e II, un paziente idoneo verrà randomizzato in uno dei due bracci del programma giornaliero o settimanale. Nella fase I parte, ogni coorte di livello di dose avrà 3 pazienti. La dose di RAD001 orale sarà inizialmente fissata a 2,5 g/giorno nel braccio del programma giornaliero e a 20 mg/settimana nel braccio del programma settimanale. Un ciclo di trattamento è definito come 4 settimane di terapia con RAD001. Quando nessun paziente manifesta tossicità dose-limitante (DLT) a un certo livello, i pazienti successivi verrebbero randomizzati al livello di dose successivo. Quando 1 paziente su 3 sviluppava la DLT, altri 3 pazienti sarebbero trattati con lo stesso livello di dose. Tre pazienti verranno ulteriormente reclutati al livello di dose successivo quando nessuno di quei 3 pazienti aggiuntivi presenta DLT. Non verrà eseguito alcun aumento della dose intra-individuale. Nella parte della fase II, l'approccio ottimale in due fasi di Simon verrà utilizzato sia nei programmi giornalieri che settimanali. Se si osserva un responder nella prima fase di diciotto pazienti in entrambi i programmi di trattamento, verranno accumulati altri venticinque pazienti.

Valutazione terapeutica：

1. Valutazione dell'efficacia:

   • Risposta radiologica: valutare il tasso di controllo della malattia (risposta completa + risposta parziale + malattia stabile) mediante tomografia computerizzata dopo ogni 8 settimane di terapia e secondo le linee guida RECIST.

   • Risposta biologica

     1. Per valutare la variazione del livello sierico di a-fetoproteina.
     2. Valutare la variazione dei livelli plasmatici dei fattori angiogenici.

2. Valutazione della sicurezza: Valutazione della tossicità:

   • La valutazione della tossicità sarà effettuata sulla base del paziente.
   • La tossicità/sintomatologia clinica e di laboratorio sarà classificata secondo i criteri comuni di tossicità (CTC) dell'NCI versione 3.0.
   • Test di funzionalità epatica anormali sono comuni nei pazienti con HCC, solo un aumento anomalo dell'ALT sarà considerato un indicatore di epatotossicità.

3. Valutazioni di marcatori farmacocinetici, farmacogenetici e surrogati

   • Valutazioni farmacocinetiche:

     1. Cmax: concentrazione di picco
     2. tmax: tempo per raggiungere il picco di concentrazione
     3. Cmin: concentrazione minima
     4. Grotta: concentrazione media
     5. AUCt: area sotto la curva in un dato tempo
     6. t1/2: emivita di eliminazione

   • Valutazioni farmacogenetiche:

     1. CYP3A4 polimorfo
     2. CYP3A5 polimorfo
     3. P-glicoproteina polimorfica

   • Valutazioni dei marcatori surrogati:

     1. PTEN
     2. Forme totali e fosforilate di Akt

Procedure:

1. Lo screening verrà effettuato entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento e includerà tutti i parametri elencati di seguito (ad eccezione di farmacocinetica, eventi avversi/farmaci concomitanti e valutazioni di tossicità), nonché consenso informato, idoneità della paziente, anamnesi, un test di gravidanza (se indicato), ECG e analisi delle urine.

2. Durante il trattamento:

   • Esame fisico (comprese le misurazioni dei segni vitali), altezza, peso, eventi avversi e valutazione della tossicità il primo giorno di ogni settimana durante le prime 4 settimane, bisettimanale nelle successive 8 settimane e successivamente ogni 4 settimane.
   • Lo stato delle prestazioni sarà valutato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento.
   • Gli investigatori/infermieri ricercatori devono monitorare i pazienti in ogni ciclo di trattamento e devono istruire i pazienti in merito ai segni e ai sintomi della tossicità del RAD001 come descritto nella sezione "Informazioni per i pazienti" dell'etichettatura del prodotto RAD001.
   • Gli esami di laboratorio, l'emogramma, la chimica clinica saranno condotti settimanalmente nelle prime 4 settimane, bisettimanali nelle successive 8 settimane e successivamente 4 settimane.
   • Saranno eseguiti studi di imaging per la risposta del tumore ogni 2 corsi.
   • Le risposte cliniche e biologiche del paziente saranno annotate alla fine dello studio.

Analisi statistica: non verranno eseguite analisi statistiche inferenziali formali. I dati saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive (numero di pazienti, media, mediana, deviazione standard, minimo e massimo) per variabili continue e utilizzando frequenza e percentuale per variabili discrete. Per le analisi di sicurezza, i dati saranno presentati per tutti i pazienti. Verrà tabulata una contabilità dei pazienti dello studio per disposizione. Verranno riassunti i dati demografici (ad es. età, sesso), anamnesi medica, anamnesi di cancro e altre caratteristiche di base.

1. Valutazione della sicurezza: la sicurezza generale e la tollerabilità di RAD001 saranno valutate utilizzando i seguenti endpoint di sicurezza: eventi avversi, valutazioni cliniche di laboratorio di routine (emogramma, chimica del siero e analisi delle urine), esame fisico, farmaci concomitanti e prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) stato. Il grado di eventi avversi al momento del salvataggio come determinato dalla versione 3.0 di NCI-CTC.
2. Analisi farmacocinetica: i parametri farmacocinetici saranno determinati dalle curve di concentrazione plasmatica del farmaco e del metabolita utilizzando approcci non compartimentali. I valori medi (SD) della concentrazione plasmatica del farmaco saranno riassunti e tracciati per ciascun gruppo di dose. Tutti i parametri descritti saranno riassunti con medie e deviazioni standard. La concentrazione nel plasma determinata ad ogni momento del campionamento sarà fornita sulla scala originale per ogni soggetto che partecipa allo studio. I parametri farmacocinetici Cmax, Cmin, Cave e AUC saranno analizzati su scala logaritmica di misura. I parametri dell'emivita di eliminazione e del tmax saranno analizzati sulla scala originale.
3. Analisi di efficacia: i parametri efficaci saranno determinati mediante il tasso di controllo della malattia e la mediana del tempo alla progressione del tumore (TTP) e la sopravvivenza globale (OS) utilizzando il metodo Kaplan-Meier. I parametri efficaci saranno aggiunti con un intervallo di confidenza del 95%. Tutti i calcoli saranno basati sul principio intent-to-treat.