Randomizovaná fáze I/II RAD001 u pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC)

Cíle:

1. Primární cíle

   • Fáze I: Stanovení maximální tolerované dávky (MTD) jednou denně a týdně perorálně RAD001 u pacientů s pokročilým HCC Child-Pugh třídy A nebo B
   • Fáze II: Posouzení míry kontroly onemocnění u pokročilých pacientů s Child-Pughovou HCC třídy A nebo B, kteří dostávali stanovenou MTD jednou denně a týdně perorálně RAD001 ve fázi I

2. Sekundární cíle

   • Fáze I: Prozkoumat následující položky u pacientů s pokročilým HCC, kteří dostávají RAD001

     1. Toxicita omezující dávku
     2. Farmakokinetická studie
     3. Farmakogenetická studie
     4. Studie náhradních markerů PTEN, celkové a fosforylované formy Akt nádorových tkání
     5. Míra kontroly onemocnění

   • Fáze II: Prozkoumat následující položky u pacientů s pokročilým HCC, kteří dostávají RAD001

     1. Celkové přežití
     2. Profil toxicity
     3. Farmakogenetická studie
     4. Studie náhradních markerů PTEN, celkové a fosforylované formy Akt nádorových tkání

Design studie: Tato studie bude randomizovanou studií fáze I s eskalací dávky a následně studií fáze II záměru léčit, stejně jako farmakokinetickou, farmakogenetickou studií a studií náhradních markerů RAD001.

Velikost vzorku: až 134 pacientů (fáze I: v kohortě 3–6 k testování každé úrovně dávky a až 48 pacientů k dosažení očekávané MTD, 24 pacientů v každém schématu léčby; fáze II: 18 pacientů každého schématu v první fáze a 25 pacientů z každého schématu ve druhé fázi).

Studovaná medikace: Úroveň dávky RAD001 denního schématu bude eskalována z 2,5, 5,0, 7,5 na 10 mg/den bez dělení, s jídlem nebo bez jídla. Úroveň dávky RAD001 týdenního schématu bude eskalována z 20, 30, 50 na 70 mg/týden bez rozdělení. Dávka a schéma RAD001 ve studii fáze II bude záviset na výsledku studie fáze I. RAD001 bude dodávána společností Novartis Co.,

Průběh studie: Pacienti budou zařazeni do sekvence podávání perorální dávky RAD001. Plán RAD001 bude buď jednou denně, nebo jednou týdně. V průběhu celé studie fáze I a II bude vhodný pacient randomizován do ramene s denním nebo týdenním rozvrhem. V části fáze I bude mít každá kohorta úrovně dávky 3 pacienty. Dávka perorálního RAD001 bude zpočátku fixována na 2,5 g/den v rameni s denním režimem a na 20 mg/týden v rameni s týdenním režimem. Jeden léčebný cyklus je definován jako 4 týdny terapie RAD001. Když žádný pacient nezaznamená toxicitu omezující dávku (DLT) na určité úrovni, následní pacienti budou randomizováni do další úrovně dávky. Když se u 1 ze 3 pacientů vyvinula DLT, 3 další pacienti by byli léčeni stejnou úrovní dávky. Tři pacienti budou dále zařazeni do další úrovně dávky, když žádný z těchto 3 dalších pacientů nezaznamená DLT. Nebude prováděna žádná intraindividuální eskalace dávky. V části fáze II bude Simonův optimální dvoustupňový přístup použit v denním i týdenním rozvrhu. Pokud je jeden respondér pozorován v první fázi osmnácti pacientů v kterémkoli léčebném schématu, přibude dalších dvacet pět pacientů.

Terapeutické hodnocení:

1. Hodnocení účinnosti:

   • Radiologická odpověď: Vyhodnotit míru kontroly onemocnění (kompletní odpověď + částečná odpověď + stabilní onemocnění) pomocí počítačové tomografie po každých 8 týdnech terapie a podle směrnice RECIST.

   • Biologická odezva

     1. Vyhodnotit změnu hladiny a-fetoproteinu v séru.
     2. Vyhodnotit změnu hladin plazmatických angiogenních faktorů.

2. Posouzení bezpečnosti: Posouzení toxicity:

   • Hodnocení toxicity bude provedeno na pacientské bázi.
   • Klinická a laboratorní toxicita/symptomatologie bude hodnocena podle společných kritérií toxicity NCI (CTC) verze 3.0.
   • Abnormální jaterní funkční testy jsou u pacientů s HCC běžné, pouze abnormální zvýšení ALT bude považováno za indikátor hepatotoxicity.

3. Farmakokinetické, farmakogenetické a náhradní markerové hodnocení

   • Farmakokinetická hodnocení:

     1. Cmax: maximální koncentrace
     2. tmax: čas k dosažení maximální koncentrace
     3. Cmin: minimální koncentrace
     4. Jeskyně: průměrná koncentrace
     5. AUCt: plocha pod křivkou v daném čase
     6. t1/2: poločas eliminace

   • Farmakogenetická hodnocení:

     1. Polymorfní CYP3A4
     2. Polymorfní CYP3A5
     3. Polymorfní P-glykoprotein

   • Hodnocení náhradních markerů:

     1. PTEN
     2. Celkové a fosforylované formy Akt

Postupy:

1. Screening bude proveden do 2 týdnů před zahájením léčby a bude zahrnovat všechny parametry uvedené níže (kromě farmakokinetiky, nežádoucích účinků/souběžně podávaných léků a hodnocení toxicity), jakož i informovaný souhlas, způsobilost pacienta, anamnézu, těhotenský test (pokud indikováno), EKG a rozbor moči.

2. Během léčby:

   • Fyzikální vyšetření (včetně měření vitálních funkcí), výška, hmotnost, AE a hodnocení toxicity v první den každého týdne během prvních 4 týdnů, každé dva týdny v následujících 8 týdnech a poté 4 týdny.
   • Výkonnostní stav bude hodnocen první den každého léčebného cyklu.
   • Vyšetřovatelé/výzkumné sestry by měli sledovat pacienty v každém léčebném cyklu a měli by je poučit o známkách a symptomech toxicity RAD001, jak je popsáno v části „Informace pro pacienty“ označení produktu RAD001.
   • Laboratorní testy, hemogram, klinická chemie budou prováděny týdně v prvních 4 týdnech, v následujících 8 týdnech jednou za dva týdny a poté 4 týdny.
   • Zobrazovací studie pro nádorovou odpověď budou prováděny každé 2 cykly.
   • Klinické a biologické odpovědi pacienta budou zaznamenány na konci studie.

Statistická analýza: Nebudou prováděny žádné formální inferenční statistické analýzy. Data budou shrnuta pomocí deskriptivních statistik (počet pacientů, průměr, medián, směrodatná odchylka, minimum a maximum) pro spojité proměnné a pomocí frekvence a procenta pro diskrétní proměnné. Pro bezpečnostní analýzy budou předloženy údaje pro všechny pacienty. Přehled pacientů ve studii podle dispozice bude sestaven do tabulky. Budou shrnuty demografické údaje (např. věk, pohlaví), anamnéza, anamnéza rakoviny a další základní charakteristiky.

1. Hodnocení bezpečnosti: Obecná bezpečnost a snášenlivost RAD001 bude hodnocena pomocí následujících bezpečnostních koncových bodů: AE, rutinní klinická laboratorní hodnocení (hemogram, chemie séra a analýza moči), fyzikální vyšetření, souběžná medikace a výkonnost Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). postavení. Stupeň AE v době záchrany, jak je určeno z NCI-CTC verze 3.0.
2. Farmakokinetická analýza: Farmakokinetické parametry budou stanoveny z plazmatických křivek koncentrace léčiva a metabolitu za použití nekompartmentových přístupů. Pro každou dávkovou skupinu budou shrnuty průměrné (SD) hodnoty koncentrace léčiva v plazmě a vyneseny do grafu. Všechny popsané parametry budou shrnuty s průměry a standardními odchylkami. Koncentrace v plazmě stanovená v každém časovém bodě odběru vzorků bude uvedena na původní stupnici pro každý subjekt účastnící se studie. Farmakokinetické parametry Cmax, Cmin, Cave a AUC budou analyzovány na logaritmické škále měření. Parametry poločasu eliminace a tmax budou analyzovány na původní stupnici.
3. Analýza účinnosti: Parametry účinnosti budou stanoveny pomocí míry kontroly onemocnění a mediánu doby do progrese nádoru (TTP) a celkového přežití (OS) za použití Kaplan-Meierovy metody. Účinné parametry budou přidány s 95% intervalem spolehlivosti. Všechny výpočty budou založeny na principu intent-to-treat.