Fase I/II Randomizada de RAD001 em Carcinoma Hepatocelular Avançado (HCC)

Objetivos:

1. Objetivos primários

   • Fase I: Avaliar a dose máxima tolerada (MTD) de RAD001 oral uma vez ao dia e semanalmente em pacientes com CHC avançado de classe A ou B de Child-Pugh
   • Fase II: Avaliar a taxa de controle da doença de pacientes com HCC avançado de classe A ou B de Child-Pugh recebendo o MTD determinado de RAD001 oral uma vez ao dia e semanalmente na fase I

2. Objetivos Secundários

   • Fase I: Investigar os seguintes itens nos pacientes com CHC avançado que recebem RAD001

     1. Toxicidade limitante de dose
     2. Estudo farmacocinético
     3. Estudo farmacogenético
     4. Estudo de marcadores substitutos nas formas PTEN, total e fosforilada de Akt de tecidos tumorais
     5. Taxa de controle de doenças

   • Fase II: Investigar os seguintes itens em pacientes com CHC avançado recebendo RAD001

     1. Sobrevida geral
     2. Perfil de toxicidade
     3. Estudo farmacogenético
     4. Estudo de marcadores substitutos nas formas PTEN, total e fosforilada de Akt de tecidos tumorais

Desenho do estudo: Este estudo será um estudo randomizado de fase I com escalonamento de dose e subsequentemente um estudo de fase II de intenção de tratar, bem como estudo farmacocinético, farmacogenético e marcador substituto de RAD001.

Tamanho da amostra: Até 134 pacientes (Fase I: em coorte de 3-6 para testar cada nível de dose e até 48 pacientes para atingir o MTD esperado, 24 pacientes em cada esquema de braço de tratamento; Fase II: 18 pacientes de cada esquema em primeira etapa e 25 pacientes de cada esquema na segunda etapa).

Medicação do Estudo: O nível de dose RAD001 da programação diária será aumentado de 2,5, 5,0, 7,5 para 10 mg/dia sem divisão, com ou sem alimentos. O nível de dose de RAD001 da programação semanal será aumentado de 20, 30, 50 a 70 mg/semana sem divisão. A dose e o cronograma de RAD001 no estudo de fase II dependerão do resultado do estudo de fase I. RAD001 será fornecido pela Novartis Co.,

Conduta do estudo: Os pacientes serão inscritos em uma sequência de recebimento de uma dose oral de RAD001. A programação de RAD001 será uma vez por dia ou uma vez por semana. Ao longo de todo o estudo de fase I e II, um paciente elegível será randomizado em qualquer braço de programação diária ou semanal. Na parte da fase I, cada coorte de nível de dose terá 3 pacientes. A dose de RAD001 oral será inicialmente fixada em 2,5 g/dia no braço do esquema diário e em 20 mg/semana no braço do esquema semanal. Um curso de tratamento é definido como 4 semanas de terapia RAD001. Quando nenhum paciente apresentar toxicidade limitante da dose (DLT) em determinado nível, os pacientes subsequentes serão randomizados para o próximo nível de dose. Quando 1 em cada 3 pacientes desenvolveu DLT, 3 pacientes adicionais seriam tratados com o mesmo nível de dose. Três pacientes serão recrutados para o próximo nível de dose quando nenhum desses 3 pacientes adicionais apresentarem DLT. Nenhum escalonamento de dose intraindividual será realizado. Na parte da fase II, a abordagem ideal de dois estágios de Simon será usada em programações diárias e semanais. Se um respondedor for observado no primeiro estágio de dezoito pacientes em qualquer esquema de tratamento, mais vinte e cinco pacientes serão acumulados.

Avaliação Terapêutica:

1. Avaliação de eficácia:

   • Resposta radiológica: Avaliar a taxa de controle da doença (resposta completa + resposta parcial + doença estável) por tomografia computadorizada a cada 8 semanas de terapia e de acordo com a diretriz RECIST.

   • Resposta biológica

     1. Avaliar a alteração do nível sérico de a-fetoproteína.
     2. Avaliar a alteração dos níveis plasmáticos de fatores angiogênicos.

2. Avaliação de segurança: Avaliação de toxicidade:

   • A avaliação da toxicidade será realizada com base no paciente.
   • A toxicidade/sintomatologia clínica e laboratorial será classificada de acordo com os critérios de toxicidade comum (CTC) versão 3.0 do NCI.
   • Testes de função hepática anormais são comuns em pacientes com CHC, apenas elevação anormal de ALT será considerada como indicador de hepatotoxicidade.

3. Avaliações farmacocinéticas, farmacogenéticas e de marcadores substitutos

   • Avaliação farmacocinética:

     1. Cmax: concentração máxima
     2. tmax: tempo para atingir o pico de concentração
     3. Cmin: concentração mínima
     4. Caverna: concentração média
     5. AUCt: área sob a curva dentro de um determinado tempo
     6. t1/2: meia-vida de eliminação

   • Avaliação farmacogenética:

     1. CYP3A4 polimórfico
     2. CYP3A5 polimórfico
     3. Glicoproteína P polimórfica

   • Avaliações de marcadores substitutos:

     1. PTEN
     2. Formas totais e fosforiladas de Akt

Procedimentos:

1. A triagem será feita 2 semanas antes do início do tratamento e incluirá todos os parâmetros listados abaixo (exceto farmacocinética, EAs/medicamentos concomitantes e avaliações de toxicidade), bem como consentimento informado, elegibilidade do paciente, histórico médico, teste de gravidez (se indicado), eletrocardiograma e urinálise.

2. Durante o tratamento:

   • Exame físico (incluindo medições de sinais vitais), altura, peso, EAs e avaliação de toxicidade no primeiro dia de cada semana durante as 4 semanas iniciais, quinzenalmente nas 8 semanas subsequentes e 4 semanas depois disso.
   • O status de desempenho será avaliado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento.
   • Investigadores/enfermeiros de pesquisa devem monitorar os pacientes em cada curso de tratamento e devem instruir os pacientes sobre os sinais e sintomas de toxicidade do RAD001, conforme descrito na seção "Informações para os pacientes" do rótulo do produto RAD001.
   • Os exames laboratoriais, hemograma, química clínica serão realizados semanalmente nas primeiras 4 semanas, quinzenalmente nas 8 semanas subsequentes e 4 semanas depois.
   • Estudos de imagem para resposta do tumor serão realizados a cada 2 cursos.
   • As respostas clínicas e biológicas do paciente serão anotadas no final do estudo.

Análise estatística: Nenhuma análise estatística inferencial formal será realizada. Os dados serão resumidos usando estatística descritiva (número de pacientes, média, mediana, desvio padrão, mínimo e máximo) para variáveis ​​contínuas e usando frequência e porcentagem para variáveis ​​discretas. Para as análises de segurança, os dados serão apresentados para todos os pacientes. Uma contabilidade dos pacientes do estudo por disposição será tabulada. Dados demográficos (por exemplo, idade, sexo), histórico médico, histórico de câncer e outras características basais serão resumidos.

1. Avaliação de segurança: A segurança geral e a tolerabilidade do RAD001 serão avaliadas usando os seguintes parâmetros de segurança: EAs, avaliações laboratoriais clínicas de rotina (hemograma, química sérica e urinálise), exame físico, medicamentos concomitantes e desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). status. O grau de EAs no momento do resgate, conforme determinado pelo NCI-CTC versão 3.0.
2. Análise Farmacocinética: Os parâmetros farmacocinéticos serão determinados a partir de curvas plasmáticas de concentração de drogas e metabólitos usando abordagens não compartimentais. Os valores médios (SD) da concentração plasmática da droga serão resumidos e plotados para cada grupo de dose. Todos os parâmetros descritos serão resumidos com médias e desvios padrão. A concentração no plasma determinada em cada ponto de tempo de amostragem será fornecida na escala original para cada sujeito participante do estudo. Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, Cmin, Cave e AUC serão analisados ​​na escala logarítmica de medição. Os parâmetros de meia-vida de eliminação e tmax serão analisados ​​na escala original.
3. Análise de Eficácia: Os parâmetros eficazes serão determinados por meio da taxa de controle da doença e mediana do tempo de progressão tumoral (TTP) e sobrevida global (OS) usando o método Kaplan-Meier. Os parâmetros eficazes serão adicionados com intervalo de confiança de 95%. Todos os cálculos serão baseados no princípio de intenção de tratar.