진행성 간세포 암종(HCC)에서 RAD001의 무작위 임상 1/2상

목적：

1. 주요 목표

   • 1상: Child-Pugh 등급 A 또는 B의 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 1일 1회 및 주 1회 경구 RAD001의 최대 내약 용량(MTD) 평가
   • 2상: 1상에서 1일 1회 및 매주 경구 RAD001의 결정된 MTD를 받는 진행성 Child-Pugh 클래스 A 또는 B HCC 환자의 질병 제어율을 평가하기 위해

2. 보조 목표

   • 1상: RAD001을 투여받은 진행성 간세포암 환자에서 다음 항목을 조사하기 위함

     1. 용량 제한 독성
     2. 약동학 연구
     3. 약리 유전학 연구
     4. 종양 조직의 Akt의 PTEN, 전체 및 인산화 형태에 대한 대리 마커 연구
     5. 방역률

   • 2상: RAD001을 투여받은 진행성 간세포암 환자에서 다음 항목을 조사하기 위함

     1. 전반적인 생존
     2. 독성 프로필
     3. 약리 유전학 연구
     4. 종양 조직의 Akt의 PTEN, 전체 및 인산화 형태에 대한 대리 마커 연구

연구 설계: 이 연구는 RAD001의 약동학, 약리유전학 및 대리 마커 연구뿐만 아니라 치료 의향에 대한 2상 연구 및 이후 용량 증량을 통한 무작위배정 1상 연구입니다.

샘플 크기: 최대 134명의 환자(I상: 각 용량 수준을 테스트하기 위한 3-6명의 코호트 및 예상 MTD에 도달하기 위한 최대 48명의 환자, 각 치료 계획의 환자 24명, II상: 각 일정의 환자 18명, 1기, 2기 각 일정별 25명).

연구 약물: 일일 일정의 RAD001 용량 수준은 음식과 함께 또는 음식 없이 분할하지 않고 2.5, 5.0, 7.5에서 10mg/일로 확대될 것입니다. 주간 일정의 RAD001 용량 수준은 분할 없이 주당 20, 30, 50에서 70mg으로 증량됩니다. 2상 연구에서 RAD001의 투여량과 일정은 1상 연구 결과에 따라 달라질 것이다. RAD001은 Novartis Co.,

연구 수행: 환자는 RAD001의 경구 투여를 받는 순서에 등록됩니다. RAD001의 일정은 매일 한 번 또는 매주 한 번입니다. 전체 1상 및 2상 연구 동안 적격 환자는 일일 또는 주간 일정으로 무작위 배정됩니다. 1상 부분에서 용량 수준의 각 코호트에는 3명의 환자가 있습니다. 경구용 RAD001의 용량은 초기에 일일 스케줄 암에서 2.5gm/일로, 주간 스케줄 암에서 20mg/주로 고정됩니다. 하나의 치료 과정은 RAD001 요법의 4주로 정의됩니다. 어떤 환자도 특정 수준에서 용량 제한 독성(DLT)을 경험하지 않으면 후속 환자는 다음 용량 수준으로 무작위 배정됩니다. 3명의 환자 중 1명이 DLT를 발달시켰을 때, 3명의 추가 환자가 동일한 용량 수준으로 치료될 것이다. 3명의 추가 환자 중 누구도 DLT를 경험하지 않는 경우 3명의 환자를 다음 용량 수준으로 추가 모집합니다. 개인 내 용량 증량은 수행되지 않습니다. 2단계 부분에서는 사이먼의 최적의 2단계 접근 방식이 일일 일정과 주간 일정 모두에 사용됩니다. 각 치료 일정에서 18명의 환자 중 첫 번째 단계에서 1명의 응답자가 관찰되면 추가로 25명의 환자가 누적됩니다.

치료 평가:

1. 효능 평가:

   • 방사선학적 반응: 치료 8주마다 RECIST 가이드라인에 따라 컴퓨터 단층촬영으로 질병 통제율(완전 반응 + 부분 반응 + 안정 질병)을 평가합니다.

   • 생물학적 반응

     1. 혈청 α-태아단백 수치의 변화를 평가하기 위함.
     2. 혈장 혈관신생 인자 수준의 변화를 평가하기 위함.

2. 안전성 평가: 독성 평가:

   • 독성 평가는 환자 기반으로 수행됩니다.
   • 임상 및 실험실 독성/증상은 NCI 공통 독성 기준(CTC) 버전 3.0에 따라 등급이 매겨집니다.
   • 비정상적인 간 기능 검사는 HCC 환자에서 일반적이며 ALT의 비정상적인 상승만이 간독성의 지표로 간주됩니다.

3. 약동학, 약동학 및 대리 마커 평가

   • 약동학 평가:

     1. Cmax: 피크 농도
     2. tmax: 피크 농도에 도달하는 시간
     3. Cmin: 최저 농도
     4. 동굴: 평균 농도
     5. AUCt: 주어진 시간 내 곡선 아래 면적
     6. t1/2: 제거 반감기

   • 약물유전학적 평가:

     1. 다형성 CYP3A4
     2. 다형성 CYP3A5
     3. 다형성 P-당단백질

   • 대리 마커 평가:

     1. 프텐
     2. Akt의 전체 및 인산화 형태

절차:

1. 스크리닝은 치료 시작 전 2주 이내에 수행되며 아래에 나열된 모든 매개변수(약동학, AE/병용 약물 및 독성 평가 제외)뿐만 아니라 정보에 입각한 동의, 환자 적격성, 병력, 임신 테스트(만약 표시된), EKG 및 소변 검사.

2. 치료 중:

   • 신체 검사(활력 징후 측정 포함), 키, 체중, AE 및 독성 평가는 초기 4주 동안 매주 첫째 날, 이후 8주 동안 격주로, 그 후 4주마다 수행됩니다.
   • 수행 상태는 각 치료 코스의 첫날에 평가됩니다.
   • 조사자/연구 간호사는 각 치료 과정에서 환자를 모니터링하고 RAD001 제품 라벨의 "환자 정보" 섹션에 설명된 대로 RAD001 독성의 징후 및 증상에 대해 환자에게 지시해야 합니다.
   • 실험실 테스트, 혈액조영술, 임상 화학은 처음 4주 동안 매주, 다음 8주 동안 격주로, 그 후 4주 동안 실시됩니다.
   • 종양 반응에 대한 이미징 연구는 2 과정마다 수행됩니다.
   • 환자의 임상 및 생물학적 반응은 연구가 끝날 때 기록됩니다.

통계 분석: 공식적인 추론 통계 분석은 수행되지 않습니다. 데이터는 연속 변수에 대한 기술 통계(환자 수, 평균, 중앙값, 표준 편차, 최소 및 최대)를 사용하고 이산 변수에 대한 빈도 및 백분율을 사용하여 요약됩니다. 안전성 분석을 위해 모든 환자에 대한 데이터가 제공됩니다. 성향에 따른 연구 환자의 설명이 표로 작성될 것입니다. 인구 통계학적 데이터(예: 연령, 성별), 병력, 암 병력 및 기타 기본 특성이 요약됩니다.

1. 안전성 평가: RAD001의 일반적인 안전성 및 내약성은 다음 안전성 종점을 사용하여 평가됩니다: AE, 일상적인 임상 실험실 평가(혈액조영도, 혈청 화학 및 소변 검사), 신체 검사, 병용 약물 및 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 상태. NCI-CTC 버전 3.0에서 결정된 구조 당시 AE의 등급.
2. 약동학 분석: 약동학 매개변수는 비구획 접근법을 사용하여 혈장 약물 및 대사체 농도 곡선으로부터 결정됩니다. 평균(SD) 혈장 약물 농도 값이 각 용량 그룹에 대해 요약되고 플롯됩니다. 설명된 모든 매개변수는 평균 및 표준 편차로 요약됩니다. 각 샘플링 시점에서 결정된 혈장 내 농도는 연구에 참여하는 각 피험자에 대해 원래 척도로 제공됩니다. 약동학 매개변수 Cmax, Cmin, Cave 및 AUC는 대수 측정 척도에서 분석됩니다. 제거 반감기 ​​및 tmax의 매개변수는 원래 척도에서 분석됩니다.
3. 효능 분석: 효능 매개변수는 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 질병 제어율 및 종양 진행까지의 시간(TTP) 및 전체 생존(OS)의 중앙값에 의해 결정됩니다. 효과적인 매개변수는 95% 신뢰 구간으로 추가됩니다. 모든 계산은 치료 의도(intent-to-treat) 원칙을 기반으로 합니다.