子宮頸がん治療中のチラパザミンに対する腫瘍反応の研究

局所進行子宮頸がん患者は、標準的なシスプラチンおよび骨盤放射線療法では臨床転帰が不良となる可能性があります。 治療前の腫瘍の低酸素状態が腫瘍の重要な予後因子であり、このグループの腫瘍における放射線耐性の最も重要かつ修正可能なメカニズムの 1 つである可能性があることは十分に確立されています。 局所的に進行した子宮頸部腫瘍のすべてに重大なレベルの低酸素が存在するわけではありません。 したがって、治療前の腫瘍の酸素化状態の測定は不可欠であり、さまざまな手段を使用して評価できます。 治療前の腫瘍上の Ca9、Glut1、HIF-1 α などのさまざまな内因性低酸素マーカーの免疫組織化学的染色を実行できます。

生体還元的に活性化された低酸素細胞選択的抗腫瘍剤であるチラパザミンは、シスプラチナと相乗的に作用し、相加作用に基づいて予想されるよりも著しく高い細胞死滅をもたらすことが判明した。 私たちは、チラパザミンの細胞殺傷効果を以下のテストで測定することを提案しました。

• コメットアッセイ: チラパザミンは DNA 損傷を引き起こし、アルカリコメットアッセイを使用して腫瘍生検からの細胞の DNA 損傷を測定することで細胞死を予測できます。
• ヒストン ガンマ H2AX のリン酸化の測定: 臨床的に関連する放射線量に応じた放射線感受性の尺度として研究されてきました。 ヒストン ガンマ H2AX リン酸化は、チラパザミン誘発 DNA 二本鎖切断および複製フォークの崩壊を検出するために使用できます。

薬物送達が損なわれている可能性があり、実際には薬物が低酸素状態の腫瘍細胞のすべてに到達していない可能性があるという証拠がいくつかあります。 最近の研究では、実験環境においてチラパザミンが血管灌流の低下を引き起こすことが示されており、これは造影MRIで測定できる。 私たちは、このメカニズムがヒトの腫瘍で機能するかどうかを評価することを提案します。

臨床研究では、再酸素化と一致して、放射線療法中に腫瘍血管が増加する可能性があり、これがより良い結果を示唆していることが実証されています。 治療中に低酸素状態になった腫瘍は、所定の治療に反応する可能性が高くなります。 ただし、チラパザミンに対する反応は低下する可能性があります。 チラパザミン注入により直接起こる可能性のある血管変化と、治療過程中の腫瘍血管分布の増加およびおそらく腫瘍酸素化の増加の両方を評価するために、本発明者らは治療過程中にこれらの腫瘍を評価する予定である。 化学放射線療法の 10 回の放射線治療 (12 日目) 後の腫瘍灌流と血管透過性の評価は、T1 強調動的造影 MRI (DCMRI) によって実行されます。

私たちは次のような仮説を立てます。

1. チラパザミン (低酸素細胞の細胞毒および放射線増感剤) は、以下の場合に DNA 損傷を増加させ、臨床転帰を改善します。

   1. 治療前の腫瘍は重大な低酸素状態を示しています
   2. チラパザミン治療により DNA 損傷が増加する
2. チラパザミンは、部分的には腫瘍内の血管灌流を変化させることによって作用し、これらの変化は動的造影MRIで測定できることがわかっています。