Studie av tumorrespons på tirapazamin under behandling av livmorhalskreft

Pasienter med lokalt avansert livmorhalskreft kan få et dårlig klinisk resultat med standard cisplatin- og bekkenstrålebehandling. Det er godt etablert at tumorhypoksi før behandling er en betydelig prognostisk faktor i svulster og kan være en av de viktigste og mest modifiserbare mekanismene for strålingsresistens i denne gruppen svulster. Signifikante nivåer av hypoksi er ikke tilstede i alle lokalt avanserte livmorhalssvulster. Derfor er måling av oksygeneringsstatus for forbehandlingssvulsten avgjørende, og kan vurderes ved hjelp av forskjellige metoder. Immunhistokjemisk farging av ulike iboende hypoksimarkører for å inkludere Ca9, Glut1, HIF-1 alfa på svulstene før behandling kan utføres.

Tirapazamin, et bioreduktivt aktivert hypoksisk celleselektivt antitumormiddel, har vist seg å virke synergistisk med cisplatinum, noe som resulterer i et betydelig høyere celledrap enn forventet basert på additiv virkning. Vi foreslo å måle celledrapseffekten av tirapazamin med følgende tester:

• Comet-analyse: Tirapazamin forårsaker DNA-skade som kan forutsi celledrap ved å måle DNA-skade i celler fra tumorbiopsier ved å bruke den alkaliske kometanalysen.
• Måling av fosforylering av histon gamma H2AX: Det har blitt utforsket som et mål på radiosensitivitet som respons på klinisk relevante strålingsdoser. Histon-gamma H2AX-fosforyleringen kan brukes til å oppdage tirapazamin-induserte DNA-dobbeltstrengsbrudd og kollapsede replikasjonsgafler.

Det er noen bevis på at stofftilførselen kan være svekket, og faktisk kan stoffet faktisk ikke nå alle de hypoksiske tumorcellene. En fersk studie har vist at tirapazamin i eksperimentelle omgivelser forårsaker en reduksjon i vaskulær perfusjon som kan måles med kontrastforsterket MR. Vi foreslår å vurdere om denne mekanismen er operativ i humane svulster.

Kliniske studier har vist at vaskulær tumor kan øke i løpet av strålebehandling, i samsvar med re-oksygenering og at dette tyder på et bedre resultat. Tumorer som blir mindre hypoksiske i løpet av behandlingen har økt sannsynlighet for respons på den gitte behandlingen. Imidlertid kan respons på tirapazamin være redusert. For å vurdere både den vaskulære forandringen som kan oppstå direkte på grunn av tirapazamininfusjon, samt eventuell økning i tumorvaskularitet og kanskje økning i tumoroksygenering i løpet av terapien, planlegger vi å vurdere disse svulstene i løpet av behandlingen. Vurdering av tumorperfusjon og karpermeabilitet etter 10 strålebehandlinger (på dag 12) av kjemo-strålebehandling vil bli utført via T1-vektet dynamisk kontrastforsterket MR (DCMRI).

Vi antar at:

1. Tirapazamin (et hypoksisk celle cytotoksin og radiosensibilisator) vil resultere i økt DNA-skade og et bedre klinisk resultat hvis:

   1. svulsten før behandling viser betydelig hypoksi
   2. tirapazaminbehandling resulterer i økt DNA-skade
2. tirapazamin virker delvis ved å endre vaskulær perfusjon i svulsten og at disse endringene kan måles med dynamisk kontrastforsterket MR.