Tutkimus kasvainten vasteesta tirapatsamiinille kohdunkaulan syövän hoidon aikana

Potilailla, joilla on paikallisesti edennyt kohdunkaulan syöpä, voi olla huono kliininen tulos tavallisella sisplatiini- ja lantion sädehoidolla. On hyvin todettu, että hoitoa edeltävä kasvaimen hypoksia on merkittävä ennustetekijä kasvaimissa ja voi olla yksi tärkeimmistä ja muunneltavimmista säteilyresistenssimekanismeista tässä kasvainryhmässä. Merkittäviä hypoksiatasoja ei ole kaikissa paikallisesti edenneissä kohdunkaulan kasvaimissa. Tästä syystä kasvaimen hapetustilan mittaus ennen hoitoa on välttämätöntä, ja sitä voidaan arvioida useilla eri tavoilla. Voidaan suorittaa erilaisten sisäisten hypoksiamarkkerien immunohistokemiallinen värjäys, joka sisältää Ca9:n, Glut1:n, HIF-1-alfan hoitoa edeltäville kasvaimille.

Tirapatsamiinin, biopelkistävästi aktivoidun hypoksisten solujen selektiivisen kasvainten vastaisen aineen, on havaittu toimivan synergistisesti sisplatinan kanssa, mikä johtaa merkittävästi suurempiin solukuolemiin kuin odotettiin additiivisen vaikutuksen perusteella. Ehdotimme tirapatsamiinin soluja tappavan vaikutuksen mittaamista seuraavilla testeillä:

• Komeettamääritys: Tirapatsamiini aiheuttaa DNA-vaurioita, jotka voivat ennustaa solujen tappamisen mittaamalla DNA-vaurioita soluissa kasvainbiopsioista käyttämällä alkalista komeettamääritystä.
• Histoni-gamma H2AX:n fosforylaation mittaus: Sitä on tutkittu säteilyherkkyyden mittana vasteena kliinisesti merkittäville säteilyannoksille. Histoni-gamma-H2AX-fosforylaatiota voidaan käyttää tirapatsamiinin aiheuttamien DNA-kaksoisjuosteiden katkeamien ja romahtaneiden replikaatiohaarukoiden havaitsemiseen.

On olemassa näyttöä siitä, että lääkkeen annostelu voi olla heikentynyt, eikä lääke itse asiassa välttämättä saavuta kaikkia hypoksisia kasvainsoluja. Äskettäinen tutkimus on osoittanut, että kokeellisessa ympäristössä tirapatsamiini vähentää verisuonten perfuusiota, joka voidaan mitata kontrastitehosteella MRI:llä. Ehdotamme, että arvioidaan, toimiiko tämä mekanismi ihmisen kasvaimissa.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kasvaimen verisuoni voi lisääntyä sädehoidon aikana, mikä on johdonmukaista uudelleenhapetuksen kanssa, ja tämä viittaa parempaan lopputulokseen. Kasvaimilla, joista tulee vähemmän hypoksisia hoidon aikana, on suurempi todennäköisyys saada vaste annettuun hoitoon. Tirapatsamiinivaste voi kuitenkin heikentyä. Arvioidaksemme sekä verisuonimuutosta, joka voi tapahtua suoraan tirapatsamiini-infuusion seurauksena, että kasvaimen verisuonten lisääntymistä ja mahdollisesti kasvaimen hapetuksen lisääntymistä hoidon aikana, aiomme arvioida nämä kasvaimet hoidon aikana. Kasvaimen perfuusion ja verisuonten läpäisevyyden arviointi kemosädehoidon 10 sädehoidon jälkeen (päivänä 12) suoritetaan T1-painotetulla dynaamisella kontrastitehosteella MRI:llä (DCMRI).

Oletamme, että:

1. Tirapatsamiini (hypoksisen solun sytotoksiini ja säteilyherkistäjä) johtaa lisääntyneeseen DNA-vaurioon ja parempaan kliiniseen lopputulokseen, jos:

   1. hoitoa edeltävä kasvain osoittaa merkittävää hypoksiaa
   2. tirapatsamiinihoito johtaa lisääntyneeseen DNA-vaurioon
2. tirapatsamiini vaikuttaa osittain muuttamalla vaskulaarista perfuusiota kasvaimessa ja että nämä muutokset voidaan mitata dynaamisella kontrastitehosteella MRI:llä.