Estudio de la respuesta tumoral a la tirapazamina durante el tratamiento del cáncer de cuello uterino

Los pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado pueden tener un resultado clínico deficiente con cisplatino estándar y radioterapia pélvica. Está bien establecido que la hipoxia tumoral previa al tratamiento es un factor pronóstico significativo en los tumores y puede ser uno de los mecanismos más importantes y modificables de resistencia a la radiación en este grupo de tumores. No todos los tumores cervicales localmente avanzados presentan niveles significativos de hipoxia. Por lo tanto, la medición del estado de oxigenación del tumor antes del tratamiento es imperativa y puede evaluarse utilizando varios medios. Se puede realizar la tinción inmunohistoquímica de varios marcadores de hipoxia intrínsecos para incluir Ca9, Glut1, HIF-1 alfa en los tumores de pretratamiento.

Se ha descubierto que la tirapazamina, un agente antitumoral selectivo de células hipóxicas biorreductivamente activado, actúa de forma sinérgica con el cisplatino, lo que da como resultado una muerte celular significativamente mayor de lo esperado en base a la acción aditiva. Propusimos medir el efecto de destrucción celular de la tirapazamina con las siguientes pruebas:

• Ensayo cometa: La tirapazamina causa daños en el ADN que pueden predecir la muerte celular al medir el daño en el ADN en células de biopsias tumorales utilizando el ensayo cometa alcalino.
• Medición de la fosforilación de la histona gamma H2AX: se ha explorado como una medida de radiosensibilidad en respuesta a dosis de radiación clínicamente relevantes. La fosforilación de histona gamma H2AX se puede utilizar para detectar roturas de doble cadena de ADN inducidas por tirapazamina y horquillas de replicación colapsadas.

Existe alguna evidencia de que la administración del fármaco puede verse afectada y, de hecho, es posible que el fármaco no llegue realmente a todas las células tumorales hipóxicas. Un estudio reciente ha demostrado que, en un entorno experimental, la tirapazamina provoca una disminución de la perfusión vascular que se puede medir con resonancia magnética realzada con contraste. Proponemos evaluar si este mecanismo es operativo en tumores humanos.

Los estudios clínicos han demostrado que el tumor vascular puede aumentar durante el curso de la radioterapia, lo que es consistente con la reoxigenación y que esto sugiere un mejor resultado. Los tumores que se vuelven menos hipóxicos durante el curso de la terapia tienen una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento dado. Sin embargo, la respuesta a la tirapazamina puede verse reducida. Para evaluar tanto el cambio vascular que puede ocurrir directamente debido a la infusión de tirapazamina, como cualquier aumento en la vascularización del tumor y quizás un aumento en la oxigenación del tumor durante el curso de la terapia, planeamos evaluar estos tumores durante el curso de la terapia. La evaluación de la perfusión del tumor y la permeabilidad de los vasos después de 10 tratamientos de radiación (el día 12) de quimiorradioterapia se realizará a través de resonancia magnética mejorada con contraste dinámico ponderada en T1 (DCMRI).

Hipotetizamos que:

1. La tirapazamina (una citotoxina de células hipóxicas y un radiosensibilizador) provocará un aumento del daño en el ADN y un mejor resultado clínico si:

   1. el tumor previo al tratamiento demuestra una hipoxia significativa
   2. el tratamiento con tirapazamina da como resultado un aumento del daño en el ADN
2. la tirapazamina actúa, en parte, cambiando la perfusión vascular en el tumor y estos cambios pueden medirse con resonancia magnética mejorada con contraste dinámico.