Studie odpovědi nádoru na tirapazamine během léčby rakoviny děložního čípku

Pacientky s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla mohou mít špatný klinický výsledek se standardní cisplatinou a radiační terapií pánve. Je dobře známo, že hypoxie nádoru před léčbou je významným prognostickým faktorem u nádorů a může být jedním z nejdůležitějších a modifikovatelných mechanismů radiační rezistence u této skupiny nádorů. Významné úrovně hypoxie nejsou přítomny u všech lokálně pokročilých cervikálních nádorů. Proto je měření stavu oxygenace nádoru před léčbou nezbytné a lze jej hodnotit různými způsoby. Lze provést imunohistochemické barvení různých markerů vnitřní hypoxie, aby zahrnovaly Ca9, Glut1, HIF-1 alfa na nádorech před léčbou.

Bylo zjištěno, že tirapazamin, bioreduktivně aktivované hypoxické buňky selektivní protinádorové činidlo, působí synergicky s cisplatinou, což vede k významně vyššímu zabíjení buněk, než se očekávalo na základě aditivního účinku. Navrhli jsme měřit účinek tirapazaminu na zabíjení buněk pomocí následujících testů:

• Kometový test: Tirapazamine způsobuje poškození DNA, které může předpovídat zabíjení buněk měřením poškození DNA v buňkách z nádorových biopsií pomocí testu alkalické komety.
• Měření fosforylace histonu gama H2AX: Bylo zkoumáno jako míra radiosenzitivity v reakci na klinicky relevantní dávky záření. Fosforylace histonu gama H2AX může být použita k detekci tirapazaminem indukovaných dvouřetězcových zlomů DNA a zhroucených replikačních vidlic.

Existují určité důkazy, že podávání léku může být narušeno a ve skutečnosti lék nemusí ve skutečnosti dosáhnout všech hypoxických nádorových buněk. Nedávná studie ukázala, že v experimentálním prostředí tirapazamin způsobuje pokles vaskulární perfuze, který lze měřit pomocí MRI se zvýšeným kontrastem. Navrhujeme posoudit, zda tento mechanismus funguje u lidských nádorů.

Klinické studie prokázaly, že vaskulární nádor se může v průběhu radiační terapie zvýšit, což je v souladu s reoxygenací, a že to naznačuje lepší výsledek. Nádory, které se v průběhu terapie stanou méně hypoxickými, mají zvýšenou pravděpodobnost odpovědi na danou léčbu. Odpověď na tirapazamin však může být snížena. Abychom mohli posoudit jak vaskulární změnu, která může nastat přímo v důsledku infuze tirapazaminu, tak i jakékoli zvýšení vaskularity nádoru a možná i zvýšení okysličení nádoru v průběhu terapie, plánujeme tyto nádory hodnotit v průběhu terapie. Hodnocení perfuze tumoru a permeability cév po 10 ozařováních (12. den) chemoradiační terapie bude provedeno pomocí T1 váženého dynamického kontrastu zesíleného MRI (DCMRI).

Předpokládáme, že:

1. Tirapazamin (cytotoxin hypoxických buněk a radiosenzibilizátor) povede ke zvýšenému poškození DNA a lepšímu klinickému výsledku, pokud:

   1. nádor před léčbou vykazuje významnou hypoxii
   2. Léčba tirapazaminem má za následek zvýšené poškození DNA
2. tirapazamine působí částečně změnou vaskulární perfuze v nádoru a že tyto změny lze měřit pomocí dynamické kontrastní MRI.