Undersøgelse af tumorrespons på tirapazamin under behandling af livmoderhalskræft

Patienter med lokalt fremskreden livmoderhalskræft kan få et dårligt klinisk resultat med standard cisplatin- og bækkenstrålebehandling. Det er veletableret, at tumorhypoksi før behandling er en væsentlig prognostisk faktor i tumorer og kan være en af ​​de vigtigste og mest modificerbare mekanismer for strålingsresistens i denne gruppe af tumorer. Signifikante niveauer af hypoxi er ikke til stede i alle lokalt fremskredne cervikale tumorer. Derfor er måling af iltningsstatus for forbehandlingstumoren bydende nødvendig og kan vurderes ved hjælp af forskellige metoder. Immunhistokemisk farvning af forskellige iboende hypoximarkører til at inkludere Ca9, Glut1, HIF-1 alfa på tumorer før behandling kan udføres.

Tirapazamin, et bioreduktivt aktiveret hypoxisk celleselektivt antitumormiddel, har vist sig at virke synergistisk med cisplatin, hvilket resulterer i et signifikant højere celledrab end forventet baseret på additiv virkning. Vi foreslog at måle den celledræbende effekt af tirapazamin med følgende tests:

• Comet assay: Tirapazamin forårsager DNA-skade, der kan forudsige celledrab ved at måle DNA-skader i celler fra tumorbiopsier ved hjælp af alkalisk komet-assay.
• Måling af phosphorylering af histon gamma H2AX: Det er blevet undersøgt som et mål for radiosensitivitet som reaktion på klinisk relevante strålingsdoser. Histon gamma H2AX-phosphoryleringen kan bruges til at detektere tirapazamin-inducerede DNA-dobbeltstrengsbrud og kollapsede replikationsgafler.

Der er nogle beviser på, at lægemiddeltilførslen kan være svækket, og faktisk når lægemidlet måske ikke alle de hypoxiske tumorceller. En nylig undersøgelse har vist, at tirapazamin i eksperimentelle omgivelser forårsager et fald i vaskulær perfusion, som kan måles med kontrastforstærket MRI. Vi foreslår at vurdere, om denne mekanisme er operativ i humane tumorer.

Kliniske undersøgelser har vist, at tumor vaskulær kan øges i løbet af strålebehandling, i overensstemmelse med re-oxygenering, og at dette tyder på et bedre resultat. Tumorer, der bliver mindre hypoksiske i løbet af behandlingen, har en øget sandsynlighed for respons på den givne behandling. Respons på tirapazamin kan dog være nedsat. For at vurdere både den vaskulære ændring, der kan opstå direkte på grund af tirapazamininfusion, såvel som enhver stigning i tumorvaskularitet og måske stigning i tumoriltning i løbet af terapien, planlægger vi at vurdere disse tumorer i løbet af terapien. Vurdering af tumorperfusion og karpermeabilitet efter 10 strålebehandlinger (på dag 12) af kemo-strålebehandling vil blive udført via T1-vægtet dynamisk kontrastforstærket MRI (DCMRI).

Vi antager, at:

1. Tirapazamin (et hypoxisk celle cytotoksin og radiosensibilisator) vil resultere i øget DNA-skade og et bedre klinisk resultat, hvis:

   1. forbehandlingssvulsten viser signifikant hypoxi
   2. tirapazaminbehandling resulterer i øget DNA-skade
2. tirapazamin virker til dels ved at ændre vaskulær perfusion i tumoren, og at disse ændringer kan måles med dynamisk kontrastforstærket MR.