Badanie odpowiedzi guza na tirapazaminę podczas leczenia raka szyjki macicy

Pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy mogą mieć złe wyniki kliniczne przy standardowej cisplatynie i radioterapii miednicy. Dobrze wiadomo, że niedotlenienie guza przed leczeniem jest istotnym czynnikiem prognostycznym w nowotworach i może być jednym z najważniejszych i modyfikowalnych mechanizmów oporności na promieniowanie w tej grupie nowotworów. Znaczące poziomy niedotlenienia nie występują we wszystkich miejscowo zaawansowanych guzach szyjki macicy. Dlatego pomiar stanu utlenowania guza przed leczeniem jest konieczny i można go ocenić za pomocą różnych środków. Można przeprowadzić immunohistochemiczne barwienie różnych wewnętrznych markerów niedotlenienia, w tym Ca9, Glut1, HIF-1 alfa na guzach przed leczeniem.

Stwierdzono, że tirapazamina, aktywowany bioredukcyjnie środek przeciwnowotworowy selektywny wobec komórek niedotlenionych, działa synergistycznie z cisplatyną, powodując znacznie większą śmierć komórek niż oczekiwano na podstawie działania addytywnego. Zaproponowaliśmy zmierzenie zabijającego komórki efektu tirapazaminy za pomocą następujących testów:

• Test kometowy: Tirapazamina powoduje uszkodzenia DNA, które mogą przewidywać zabijanie komórek, mierząc uszkodzenia DNA w komórkach z biopsji guza przy użyciu alkalicznego testu kometowego.
• Pomiar fosforylacji histonu gamma H2AX: został zbadany jako miara wrażliwości na promieniowanie w odpowiedzi na klinicznie istotne dawki promieniowania. Fosforylacja histonów gamma H2AX może być wykorzystana do wykrywania pęknięć dwuniciowych DNA wywołanych przez tirapazaminę i zapadniętych widełek replikacyjnych.

Istnieją pewne dowody na to, że dostarczanie leku może być zaburzone iw rzeczywistości lek może nie docierać do wszystkich niedotlenionych komórek nowotworowych. Niedawne badanie wykazało, że w warunkach eksperymentalnych tirapazamina powoduje zmniejszenie perfuzji naczyniowej, co można zmierzyć za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym. Proponujemy ocenić, czy ten mechanizm działa w nowotworach ludzkich.

Badania kliniczne wykazały, że naczynia krwionośne guza mogą się zwiększać w trakcie radioterapii, zgodnie z reoksygenacją, co sugeruje lepsze wyniki. Nowotwory, które w trakcie terapii stają się mniej niedotlenione, mają zwiększone prawdopodobieństwo odpowiedzi na dane leczenie. Jednak odpowiedź na tirapazaminę może być zmniejszona. W celu oceny zarówno zmian naczyniowych, które mogą wystąpić bezpośrednio w wyniku wlewu tyrapazaminy, jak i ewentualnego zwiększenia unaczynienia guza i być może wzrostu utlenowania guza w trakcie terapii, planujemy ocenę tych guzów w trakcie terapii. Ocena perfuzji guza i przepuszczalności naczyń po 10 napromienianiach (w dniu 12) chemio-radioterapii zostanie przeprowadzona za pomocą MRI z dynamicznym kontrastem T1-zależnym (DCMRI).

Stawiamy hipotezę, że:

1. Tirapazamina (cytotoksyna komórek hipoksyjnych i radiouczulacz) spowoduje zwiększone uszkodzenie DNA i lepszy wynik kliniczny, jeśli:

   1. guz przed leczeniem wykazuje znaczne niedotlenienie
   2. leczenie tyrapazaminą powoduje zwiększone uszkodzenie DNA
2. tyrapazamina działa częściowo poprzez zmianę perfuzji naczyniowej w guzie i że zmiany te można zmierzyć za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnionym kontrastem dynamicznym.