Untersuchung der Tumorreaktion auf Tirapazamin während der Behandlung von Gebärmutterhalskrebs

Patienten mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs können mit der Standard-Cisplatin- und Beckenbestrahlungstherapie ein schlechtes klinisches Ergebnis erzielen. Es ist allgemein bekannt, dass die Tumorhypoxie vor der Behandlung ein bedeutender Prognosefaktor bei Tumoren ist und möglicherweise einer der wichtigsten und modifizierbaren Mechanismen der Strahlenresistenz bei dieser Tumorgruppe ist. Nicht bei allen lokal fortgeschrittenen Gebärmutterhalstumoren liegt eine signifikante Hypoxie vor. Daher ist die Messung des Tumoroxygenierungsstatus vor der Behandlung unerlässlich und kann mit verschiedenen Mitteln beurteilt werden. Es kann eine immunhistochemische Färbung verschiedener intrinsischer Hypoxiemarker, einschließlich Ca9, Glut1 und HIF-1 alpha, auf den Tumoren vor der Behandlung durchgeführt werden.

Es wurde festgestellt, dass Tirapazamin, ein bioreduktiv aktiviertes hypoxisches, zellselektives Antitumormittel, synergistisch mit Cisplatin wirkt, was zu einer deutlich höheren Zelltötung führt, als aufgrund der additiven Wirkung erwartet wurde. Wir haben vorgeschlagen, die zelltötende Wirkung von Tirapazamin mit den folgenden Tests zu messen:

• Comet-Assay: Tirapazamin verursacht DNA-Schäden, die das Absterben von Zellen vorhersagen können, indem DNA-Schäden in Zellen aus Tumorbiopsien mithilfe des alkalischen Comet-Assays gemessen werden.
• Messung der Phosphorylierung von Histon Gamma H2AX: Sie wurde als Maß für die Strahlenempfindlichkeit als Reaktion auf klinisch relevante Strahlungsdosen untersucht. Die Histon-Gamma-H2AX-Phosphorylierung kann zum Nachweis von Tirapazamin-induzierten DNA-Doppelstrangbrüchen und kollabierten Replikationsgabeln verwendet werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Arzneimittelabgabe beeinträchtigt sein könnte und das Arzneimittel tatsächlich möglicherweise nicht alle hypoxischen Tumorzellen erreicht. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass Tirapazamin in einer experimentellen Umgebung eine Abnahme der Gefäßperfusion verursacht, die mit einer kontrastmittelverstärkten MRT gemessen werden kann. Wir schlagen vor zu beurteilen, ob dieser Mechanismus bei menschlichen Tumoren wirksam ist.

Klinische Studien haben gezeigt, dass sich die Tumorgefäße im Laufe der Strahlentherapie im Einklang mit der erneuten Sauerstoffanreicherung vergrößern können und dass dies auf ein besseres Ergebnis hindeutet. Bei Tumoren, die im Laufe der Therapie weniger hypoxisch werden, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass sie auf die gegebene Behandlung ansprechen. Allerdings kann die Reaktion auf Tirapazamin verringert sein. Um sowohl die Gefäßveränderung, die direkt aufgrund der Tirapazamin-Infusion auftreten kann, als auch eine etwaige Zunahme der Tumorvaskularität und möglicherweise eine Zunahme der Tumoroxygenierung im Verlauf der Therapie zu beurteilen, planen wir, diese Tumoren im Verlauf der Therapie zu untersuchen. Die Beurteilung der Tumorperfusion und Gefäßpermeabilität nach 10 Strahlenbehandlungen (am 12. Tag) der Chemo-Strahlentherapie erfolgt mittels T1-gewichteter dynamischer kontrastverstärkter MRT (DCMRT).

Wir gehen davon aus, dass:

1. Tirapazamin (ein hypoxisches Zellzytotoxin und Radiosensibilisator) führt zu einer erhöhten DNA-Schädigung und einem besseren klinischen Ergebnis, wenn:

   1. Der Tumor vor der Behandlung weist eine erhebliche Hypoxie auf
   2. Die Behandlung mit Tirapazamin führt zu einer erhöhten DNA-Schädigung
2. Tirapazamin wirkt teilweise dadurch, dass es die Gefäßperfusion im Tumor verändert, und dass diese Veränderungen mit dynamischer kontrastverstärkter MRT gemessen werden können.