成人におけるアルモダフィニルのドーパミン作動性活性を調べる PET 研究

モダフィニルは、人間の対象において強化された警戒、覚醒、および覚醒を含む薬理学的効果のユニークなスペクトルを生成します (Bastuji and Jouvet 1988). この薬はナルコレプシーの治療に広く使用されていますが (Banerjee, Vitiello et al. 2004)、注意欠陥多動性障害 (ADHD) にも有効です (Biederman, Swanson et al. 2005)。 モダフィニルの臨床適応症の拡大にもかかわらず、治療の改善をもたらす神経化学的メカニズムは未解決のままです。 前臨床では、モダフィニルは DAT の弱い阻害剤であり、ドーパミン受容体サブタイプに対して親和性を示さない (Mignot, Nishino et al. 1994)。 ドーパミン活性の低下を裏付けるさらなる証拠は、モダフィニルの乱用の可能性が低いことです (Jasinski 2000)。 さまざまな脳領域でのグルタミン酸放出の促進やガンマアミノ酪酸 (GABA) 放出の阻害など、代替の作用機序としてさまざまな理論が提案されています (Ferraro, Antonelli et al. 1997; Ferraro, Antonelli et al. 1997; Ferraro, Antonelliら 1999)。 しかし、モダフィニルと主な活性代謝物であるアルモダフィニルの正確な作用機序は不明です。 これらの作用メカニズムを理解することは、アルモダフィニルの潜在的な治療上の役割を評価する上で重要です。 従来の覚せい剤と比較して、アルモダフィニルの DAT 占有率と D2 結合の程度に違いがあるかどうかをテストします。

脳内の典型的な興奮剤の主な標的は、ドーパミン輸送体 (DAT) です (Volkow, Wang et al. 1998)。 私たちは、C-11 アルトロパンと陽電子放出断層撮影法 (PET) を使用して DAT 占有率を測定する非常に感度の高い方法論を持っています (Fischman, Bonab et al. 2001)。 私たちのグループは、同様の手法を使用して、いくつかの精神科の薬 (メチルフェニデートを含む) の中枢神経系の薬物動態を以前に文書化しています。 (Christian, Livni et al. 1996; Fischman, Bonab et al. 1996; Fischman, Alpert et al. 1997; Salazar and Fischman 1999; Fischman, Alpert et al. 2002; Spencer, Biederman et al. 2006)。

投薬に関連するシナプス内 (細胞外) ドーパミン濃度の増加は、PET スキャンにおける C-11 ラクロプリド結合の変化によって日常的に測定されます。 C-11 ラクロプリドは、シナプス後 D-2 受容体に結合します。 ドーパミンのシナプス内濃度が上昇すると、ドーパミンはラクロプリドと競合し、信号が弱くなります (つまり、 D-2受容体へのラクロプリド結合の減少）。 興奮剤の投与後、関連するシナプス内ドーパミンの増加は、このように C-11 ラクロプリド結合と競合します (Volkow, Wang et al. 2002)。 この技術を使用することにより、アルモダフィニルによって達成されたシナプス内空間における D-2 結合の変化を記録し、それを典型的な覚醒剤によって達成されたものと比較することができます。

この目的のために、2 つの PET リガンド (C-11 アルトロパンと C-11 ラクロプリド) を使用して、このプロトコルは DAT 受容体占有率とアルモダフィニルによって生成されるシナプス内ドーパミンの増加をメチルフェニデートの以前の研究と比較しようとしています。 この研究は、アルモダフィニルの作用メカニズムを典型的な覚せい剤と比較してよりよく理解するための新規でユニークな情報を提供します。