Badanie PET oceniające aktywność dopaminergiczną armodafinilu u dorosłych

Modafinil wytwarza unikalne spektrum efektów farmakologicznych, w tym zwiększoną czujność, pobudzenie i czuwanie u ludzi (Bastuji i Jouvet 1988). Lek jest szeroko stosowany w leczeniu narkolepsji (Banerjee, Vitiello i in. 2004), ale jest również skuteczny w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (Biederman, Swanson i in. 2005). Pomimo rozszerzających się wskazań klinicznych do stosowania modafinilu, mechanizmy neurochemiczne, które powodują poprawę terapeutyczną, pozostają nierozwiązane. Przedklinicznie modafinil jest słabym inhibitorem DAT i nie wykazuje powinowactwa do podtypów receptorów dopaminy (Mignot, Nishino i in. 1994). Kolejnym dowodem potwierdzającym niską aktywność dopaminergiczną jest niski potencjał uzależniający modafinilu (Jasinski 2000). Zaproponowano różne teorie jako alternatywne sposoby działania, w tym zwiększenie uwalniania glutaminianu i hamowanie uwalniania kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w różnych obszarach mózgu (Ferraro, Antonelli i wsp. 1997; Ferraro, Antonelli i wsp. 1997; Ferraro, Antonelli i wsp. 1999). Jednak dokładne mechanizmy działania modafinilu i głównego aktywnego metabolitu, armodafinilu, nie są znane. Zrozumienie tych mechanizmów działania jest ważne w ocenie potencjalnej roli terapeutycznej armodafinilu. Przetestujemy, czy istnieją różnice w stopniu wysycenia DAT i wiązaniu D2 armodafinilu w porównaniu z tradycyjnymi stymulantami.

Głównym celem typowych stymulantów w mózgu jest transporter dopaminy (DAT) (Volkow, Wang i in. 1998). Dysponujemy wyjątkowo czułą metodologią pomiaru zajętości DAT przy użyciu altropanu C-11 i pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) (Fischman, Bonab i in. 2001). Nasza grupa wcześniej udokumentowała farmakokinetykę ośrodkowego układu nerwowego kilku leków psychiatrycznych (w tym metylofenidatu) przy użyciu podobnych technik. (Christian, Livni i in. 1996; Fischman, Bonab i in. 1996; Fischman, Alpert i in. 1997; Salazar i Fischman 1999; Fischman, Alpert i in. 2002; Spencer, Biederman i in. 2006).

Wzrost wewnątrzsynaptycznych (zewnątrzkomórkowych) stężeń dopaminy związany z lekami jest rutynowo mierzony poprzez zmiany w wiązaniu C-11 rakloprydu w skanach PET. Raklopryd C-11 wiąże się z postsynaptycznymi receptorami D-2. Jeśli wewnątrzsynaptyczne stężenie dopaminy wzrasta, konkuruje ona z rakloprydem, prowadząc do osłabienia sygnału (tj. zmniejszone wiązanie rakloprydu z receptorami D-2). Po podaniu środka pobudzającego, związane z tym wzrosty wewnątrzsynaptycznej dopaminy konkurują w ten sposób z wiązaniem C-11 rakloprydu (Volkow, Wang i in. 2002). Dzięki tej technologii możemy udokumentować zmianę wiązania D-2 w przestrzeni wewnątrzsynaptycznej osiągniętą przez armodafinil i porównać ją z tą osiągniętą przez typowy stymulant.

W tym celu, stosując dwa ligandy PET (C-11 altropan i C-11 raklopryd), protokół ten ma na celu porównanie zajętości receptora DAT i zwiększonej wewnątrzsynaptycznej dopaminy wytwarzanej przez armodafinil z wcześniejszymi badaniami metylofenidatu. Badania te dostarczą nowych i unikalnych informacji pozwalających lepiej zrozumieć mechanizmy działania armodafinilu w porównaniu z typowymi stymulantami.