PET-studie som undersöker den dopaminerga aktiviteten av Armodafinil hos vuxna

Modafinil producerar ett unikt spektrum av farmakologiska effekter inklusive ökad vaksamhet, upphetsning och vakenhet hos människor (Bastuji och Jouvet 1988). Läkemedlet används i stor utsträckning för att behandla narkolepsi (Banerjee, Vitiello et al. 2004), men är också effektivt vid Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) (Biederman, Swanson et al. 2005). Trots de växande kliniska indikationerna för modafinil förblir de neurokemiska mekanismerna som ger terapeutisk förbättring olösta. Prekliniskt är modafinil en svag hämmare av DAT och uppvisar ingen affinitet för dopaminreceptorsubtyper (Mignot, Nishino et al. 1994). Ytterligare bevis som stöder låg dopaminerg aktivitet är den låga missbrukspotentialen för modafinil (Jasinski 2000). Olika teorier har föreslagits som alternativa verkningssätt inklusive förstärkning av glutamatfrisättning och hämning av frisättning av gamma-aminosmörsyra (GABA) i olika hjärnregioner (Ferraro, Antonelli et al. 1997; Ferraro, Antonelli et al. 1997; Ferraro, Antonelli et al. 1999). De exakta verkningsmekanismerna för modafinil och den huvudsakliga aktiva metaboliten, armodafinil, är dock okända. Att förstå dessa verkningsmekanismer är viktigt för att bedöma den potentiella terapeutiska rollen för armodafinil. Vi kommer att testa för att se om det finns skillnader i graden av DAT-beläggning och D2-bindning av armodafinil jämfört med traditionella stimulantia.

Huvudmålet för typiska stimulantia i hjärnan är dopamintransportören (DAT) (Volkow, Wang et al. 1998). Vi har en utsökt känslig metod för att mäta DAT-beläggning med C-11 altropan och Positron Emission Tomography (PET) (Fischman, Bonab et al. 2001). Vår grupp har tidigare dokumenterat det centrala nervsystemets farmakokinetik för flera psykiatriska läkemedel (inklusive metylfenidat) med liknande tekniker. (Christian, Livni et al. 1996; Fischman, Bonab et al. 1996; Fischman, Alpert et al. 1997; Salazar och Fischman 1999; Fischman, Alpert et al. 2002; Spencer, Biederman et al. 2006).

Ökning av intrasynaptiska (extracellulära) dopaminkoncentrationer associerade med mediciner mäts rutinmässigt genom förändringar i C-11 raclopridbindning i PET-skanningar. C-11 racloprid binder till postsynaptiska D-2-receptorer. Om den intrasynaptiska koncentrationen av dopamin ökar, konkurrerar den med racloprid vilket leder till en svagare signal (dvs. minskad raclopridbindning till D-2-receptorer). Efter administrering av ett stimulerande medel konkurrerar associerade ökningar av intrasynaptisk dopamin med C-11-raklopridbindning på detta sätt (Volkow, Wang et al. 2002). Genom att använda denna teknik kan vi dokumentera förändringen i D-2-bindning i det intrasynaptiska utrymmet som uppnås av armodafinil, och jämföra den med den som uppnås av ett typiskt stimulerande medel.

För detta ändamål, med hjälp av två PET-ligander (C-11 altropan och C-11 racloprid), försöker detta protokoll att jämföra DAT-receptorbeläggningen och den ökade intrasynaptiska dopamin som produceras av armodafinil med tidigare studier av metylfenidat. Denna forskning kommer att ge ny och unik information för att bättre förstå verkningsmekanismerna för armodafinil i jämförelse med de för typiska stimulantia.