Estudo PET que examina a atividade dopaminérgica do armodafinil em adultos

O modafinil produz um espectro único de efeitos farmacológicos, incluindo maior vigilância, excitação e vigília em seres humanos (Bastuji e Jouvet 1988). A droga é amplamente utilizada para tratar a narcolepsia (Banerjee, Vitiello et al. 2004), mas também é eficaz no Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) (Biederman, Swanson et al. 2005). Apesar das indicações clínicas em expansão para o modafinil, os mecanismos neuroquímicos que produzem melhora terapêutica permanecem não resolvidos. Pré-clinicamente, o modafinil é um inibidor fraco do DAT e não apresenta afinidade pelos subtipos de receptores de dopamina (Mignot, Nishino et al. 1994). Outra evidência que apóia a baixa atividade dopaminérgica é o baixo potencial de abuso do modafinil (Jasinski 2000). Várias teorias foram propostas como modos alternativos de ação, incluindo aumento da liberação de glutamato e inibição da liberação de ácido gama-aminobutírico (GABA) em várias regiões do cérebro (Ferraro, Antonelli et al. 1997; Ferraro, Antonelli et al. 1997; Ferraro, Antonelli e outros 1999). No entanto, os mecanismos exatos de ação do modafinil e do principal metabólito ativo, o armodafinil, são desconhecidos. A compreensão desses mecanismos de ação é importante para avaliar o potencial papel terapêutico do armodafinil. Vamos testar para ver se existem diferenças no grau de ocupação DAT e ligação D2 do armodafinil em comparação com os estimulantes tradicionais.

O alvo principal dos estimulantes típicos no cérebro é o transportador de dopamina (DAT) (Volkow, Wang et al. 1998). Temos uma metodologia extremamente sensível para medir a ocupação DAT usando altropano C-11 e tomografia por emissão de pósitrons (PET) (Fischman, Bonab et al. 2001). Nosso grupo já documentou a farmacocinética do sistema nervoso central de vários medicamentos psiquiátricos (incluindo o metilfenidato) usando técnicas semelhantes. (Christian, Livni et al. 1996; Fischman, Bonab et al. 1996; Fischman, Alpert et al. 1997; Salazar e Fischman 1999; Fischman, Alpert et al. 2002; Spencer, Biederman et al. 2006).

Aumentos nas concentrações intrassinápticas (extracelulares) de dopamina associadas a medicamentos são rotineiramente medidos por alterações na ligação da racloprida C-11 em exames de PET. A racloprida C-11 liga-se aos receptores D-2 pós-sinápticos. Se a concentração intrasináptica de dopamina aumenta, ela compete com a racloprida levando a um sinal mais fraco (ou seja, diminuição da ligação da racloprida aos receptores D-2). Após a administração de um estimulante, os aumentos associados na dopamina intrassináptica competem com a ligação da racloprida C-11 dessa maneira (Volkow, Wang et al. 2002). Ao usar essa tecnologia, podemos documentar a mudança na ligação D-2 no espaço intrassináptico alcançada pelo armodafinil e compará-la com a alcançada por um estimulante típico.

Para tanto, utilizando dois ligantes do PET (C-11 altropano e C-11 raclopride), este protocolo busca comparar a ocupação do receptor DAT e o aumento da dopamina intrassináptica produzida pelo armodafinil com estudos anteriores do metilfenidato. Esta pesquisa fornecerá informações novas e únicas para uma melhor compreensão dos mecanismos de ação do armodafinil em comparação com os dos estimulantes típicos.