[11C]dLop を使用した P 糖タンパク質機能の PET イメージング
[11C]dLop を使用した P 糖タンパク質機能の脳および全身イメージング
この研究では、陽電子放射断層撮影法 (PET) イメージングを使用して P 糖タンパク質 (P-gp) を測定するための [11C]dLop と呼ばれる放射性物質の使用をテストします。 P-gp タンパク質は細胞内のポンプとして機能し、薬物の吸収と排出の制限、脳などの特定の組織への薬物の浸透の減少など、さまざまな機能に影響を与えます。 これは、抗がん剤を細胞から排出して治療を妨げる可能性があるため、化学療法を成功させるための大きな障害となります。 P-gp 機能の低下は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの疾患の一因となる可能性がありますが、てんかん患者やいくつかの形態の薬剤耐性癌腫瘍では、より高いレベルのタンパク質が見出されています。 この研究では、[11C]dLop の取り込みとクリアランス、および体の臓器への放射線被ばくを測定し、P-gp 機能のさらなる研究におけるその使用の可能性を評価します。
18歳から51歳までの健康で正常なボランティアがこの研究の対象となる可能性があります。 候補者は病歴、身体検査、血液検査、尿検査によってスクリーニングされます。
参加者は以下の手続きを行います。
- 心電図 (ECG): 心臓の電気的機能の検査。
- 脳 PET スキャン: PET イメージングでは、脳の活動領域にラベルを付けるトレーサーと呼ばれる少量の放射性化学物質が使用され、その活動が特殊なカメラで観察できるようになります。 この研究で使用したトレーサーは [18F]FMPEP-d(2) です。 スキャンを開始する前に、トレーサーを注入するためにカテーテル (プラスチックのチューブ) が腕の静脈に配置され、スキャン中に血液サンプルを採取するために別のカテーテルが手首の動脈に配置されます。 この手順では、被験者はスキャナーベッドに横たわります。 特別なマスクが頭に装着され、スキャン中に頭部を動かさないようにベッドに取り付けられるため、画像が鮮明になります。 後続のスキャンから情報を計算する際に役立つ脳の測定値を提供するために、トレーサーが注入される直前に簡単なスキャンが行われます。 トレーサーが注入された後、被験者はスキャナーベッドに横たわったまま、約 2.5 時間写真が撮影されます。 血液検査と尿検査はスキャン後24時間後に行われます。
- 磁気共鳴画像法 (MRI): MRI スキャンは、PET スキャンの前後 1 年以内に行われます。 この手順では、磁場と電波を使用して脳の画像を生成します。 被験者はスキャナー (筒状の装置) 内に移動されるテーブルの上に横たわり、スキャン処理中の機械の騒音を消すために耳栓を着用します。 検査には1時間くらいかかります…。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
P 糖タンパク質 (P-gp) は、ATP 結合カセット (ABC) トランスポーターであり、血液脳関門における主要な排出ポンプです。 P-gp には、薬物吸収の制限、薬物の活性除去、敏感な組織 (脳や精巣など) への薬物浸透の制限など、いくつかの生理学的役割があります (Fromm、2004)。 P-gp の活性または発現の低下は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の一因となる可能性があります。 P-gp の活性の低下(すなわち、血液脳関門における神経保護の低下)により、有害な農薬が脳に侵入し、脳のドーパミン作動性細胞群に損傷を与え、パーキンソン病を引き起こす可能性がある(Betarbet et al., 2000; Kortekaas)ら、2005)。 アルツハイマー病におけるベータアミロイドの沈着の増加は、部分的には、脳内の脳ベータアミロイドの除去の減少に起因する可能性がある(Vogelgesang et al., 2002)。 逆に、P-gp の過剰発現は、てんかんおよびいくつかの形態の多剤耐性癌腫瘍で見出されています (Brandt et al., 2006; Szanacs et al., 2006)。 脳および全身における P-gp 機能の in vivo 評価は、病状や治療薬および診断薬の評価において重要です。
P-gp 機能は、[11C]ベラパミルを使用した陽電子放射断層撮影法 (PET) により健康なボランティアで評価されていますが、この PET 放射性リガンドの正確な定量は、放射性代謝物の寄与が大きく、信号が低いため困難です (Ikoma et al., 2006) ; Lee et al.、2006; Lubberink et al.、2007)。 したがって、我々は最近、P-gp 機能をイメージングするための代替放射性リガンドとして [11C]dLop を開発しました。これにより、より高いシグナルとより少ない放射性代謝物の寄与による P-gp のより正確な定量が可能になります。 現在のプロトコルでは、健康なボランティアの [11C]dLop を評価して、P-gp 機能の脳イメージングの動態を決定したいと考えています。 健康なボランティアの P-gp 機能不全をシミュレートするために、P-gp 阻害剤タリキダルを投与します。 血液脳関門における P-gp 機能を定量化するために、P-gp 遮断の前後に [11C]dLop を使用して脳 PET スキャンを実行します。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 研究対象集団の説明:
経口タリキダルを用いた用量漸増研究では、健康な成人女性および男性ボランティア(18~51歳)を選択します。 これらの健康なボランティアは、経口避妊薬を除いて投薬を受けていません。 これらの被験者には、研究参加の16日前と参加後1週間はいかなる投薬も控えるよう求められます。
AD 研究では、男性および女性の AD 患者と、少なくとも 45 歳の年齢が一致するボランティアを選択します。
包含基準:
- アルツハイマー病の可能性があると診断された患者。 すべての患者は、研究に同意する能力基準を満たしている必要があります(同意文書とプロセスを参照)。
- 健康なボランティアです。
除外基準:
- 病歴および身体検査に基づく現在の精神疾患、違法薬物の使用、または重度の全身疾患。
- 臨床的に重大な異常を伴う臨床検査。 正常な臓器および骨髄機能は、総白血球数が 3000 細胞/ul 以上、ANC が 1500 細胞/ul 以上、血小板数が 100,000 細胞/ul 以上、血清クレアチニンが以下として定義されます。正常上限の2.0倍、ビリルビンが正常上限の1.5倍以下、ヘモグロビン9.0g/dL以下、血清カルシウム12.0mg/dL以下、AST/ALT以下通常の上限の1.5倍以下、PTが通常の上限の1.5倍以下。
- 過去 1 年間に他の研究プロトコルまたは臨床ケアに参加し、このプロトコルによるものを含む放射線被ばくが放射線安全委員会 (RSC) が設定したガイドラインを超える可能性がある。
- 妊娠中または授乳中。
- HIV検査陽性。
- 違法薬物の尿検査で陽性反応が出た。
- 長時間仰向けに寝ることはできません。
- 血液をサラサラにする薬(ワルファリンなど。アスピリンは許可されています)の使用、凝固障害の現在または過去の病歴。 これは、動脈カテーテルを留置している被験者にのみ必要です。
- アルツハイマー病以外の神経疾患の既往。
- 経口タリキダル用量漸増研究の場合: 経口避妊薬以外の薬剤を服用している被験者。
- アルツハイマー病患者および同年齢のボランティアの場合: この研究のために安全に中止できない、P-gp の基質であることが知られている薬剤を服用している被験者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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ペット
時間枠:継続的な
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継続的な
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:William C Kreisl, M.D.、National Institute of Mental Health (NIMH)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Awouters F, Niemegeers CJ, Janssen PA. Pharmacology of antidiarrheal drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1983;23:279-301. doi: 10.1146/annurev.pa.23.040183.001431. No abstract available.
- Betarbet R, Sherer TB, MacKenzie G, Garcia-Osuna M, Panov AV, Greenamyre JT. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nat Neurosci. 2000 Dec;3(12):1301-6. doi: 10.1038/81834.
- Bigott HM, Prior JL, Piwnica-Worms DR, Welch MJ. Imaging multidrug resistance P-glycoprotein transport function using microPET with technetium-94m-sestamibi. Mol Imaging. 2005 Jan-Mar;4(1):30-9. doi: 10.1162/15353500200504166.
- Kreisl WC, Bhatia R, Morse CL, Woock AE, Zoghbi SS, Shetty HU, Pike VW, Innis RB. Increased permeability-glycoprotein inhibition at the human blood-brain barrier can be safely achieved by performing PET during peak plasma concentrations of tariquidar. J Nucl Med. 2015 Jan;56(1):82-7. doi: 10.2967/jnumed.114.146894. Epub 2014 Dec 11.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
研究の完了
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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