Imagem PET da função da glicoproteína P usando [11C]dLop
Imagens do cérebro e do corpo inteiro da função da glicoproteína P usando [11C]dLop
Este estudo testará o uso de uma substância radioativa chamada [11C]dLop para medir a glicoproteína P (P-gp) usando imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET). A proteína P-gp atua como uma bomba nas células, afetando uma variedade de funções, como limitar a absorção e eliminação de drogas e diminuir a penetração de drogas em certos tecidos, como o cérebro. É um grande obstáculo para o sucesso da quimioterapia porque pode bombear drogas contra o câncer para fora das células, interferindo no tratamento. A diminuição da função da P-gp pode contribuir para distúrbios como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer, enquanto níveis mais altos da proteína foram encontrados em pacientes com epilepsia e em várias formas de tumores cancerígenos resistentes a medicamentos. Este estudo determinará a captação e depuração de [11C]dLop e a exposição à radiação de órgãos do corpo para avaliar seu possível uso em estudos posteriores da função P-gp.
Voluntários normais saudáveis entre 18 e 51 anos de idade podem ser elegíveis para este estudo. Os candidatos são selecionados com um histórico médico, exame físico e exames de sangue e urina.
Os participantes passam pelos seguintes procedimentos:
- Eletrocardiograma (ECG): Um teste da função elétrica do coração.
- PET scans cerebrais: imagens PET usam pequenas quantidades de uma substância química radioativa chamada rastreador que marca áreas ativas do cérebro para que a atividade possa ser vista com uma câmera especial. O traçador utilizado neste estudo é o [18F]FMPEP-d(2). Antes de iniciar a varredura, um cateter (tubo de plástico) é colocado em uma veia do braço para injetar o traçador e outro cateter é colocado em uma artéria no pulso para obter amostras de sangue durante a varredura. Para o procedimento, o sujeito fica na mesa do scanner. Uma máscara especial é colocada na cabeça e presa à cama para ajudar a manter a cabeça da pessoa imóvel durante o exame, para que as imagens fiquem nítidas. Uma breve varredura é feita pouco antes de o traçador ser injetado para fornecer medidas do cérebro que são úteis no cálculo de informações de varreduras subsequentes. Depois que o traçador é injetado, as fotos são tiradas por cerca de 2,5 horas, enquanto o sujeito permanece imóvel na mesa do scanner. Os exames de sangue e urina são feitos 24 horas após o exame.
- Ressonância magnética (MRI): Uma ressonância magnética é feita dentro de 1 ano (antes ou depois) da PET scan. Este procedimento usa um campo magnético e ondas de rádio para produzir imagens do cérebro. O sujeito se deita em uma mesa que é movida para o scanner (um dispositivo semelhante a um tubo), usando tampões de ouvido para abafar o ruído da máquina durante o processo de digitalização. O teste leva cerca de 1 hora....
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A glicoproteína P (P-gp) é um transportador de cassete de ligação de ATP (ABC) e é a principal bomba de efluxo na barreira hematoencefálica. A P-gp tem várias funções fisiológicas, como limitar a absorção de drogas, eliminação ativa de drogas e limitar a penetração de drogas em tecidos sensíveis (por exemplo, cérebro e testículos) (Fromm, 2004). Atividade ou expressão reduzida de P-gp pode contribuir para distúrbios neurodegenerativos, como Parkinson e Alzheimer. A atividade reduzida da P-gp (ou seja, diminuição da neuroproteção na barreira hematoencefálica) pode permitir o acesso de pesticidas nocivos ao cérebro, que podem danificar os grupos de células dopaminérgicas do cérebro, possivelmente levando à doença de Parkinson (Betarbet et al., 2000; Kortekaas e outros, 2005). O aumento da deposição de beta-amilóide na doença de Alzheimer pode ser devido, em parte, à diminuição da eliminação de beta-amilóide cerebral no cérebro (Vogelgesang et al., 2002). Por outro lado, uma superexpressão de P-gp foi encontrada na epilepsia e em várias formas de tumores de câncer multirresistentes (Brandt et al., 2006; Szakacs et al., 2006). A avaliação in vivo da função P-gp no cérebro e em todo o corpo é importante em estados de doença e na avaliação terapêutica e diagnóstica de medicamentos.
A função P-gp foi avaliada em voluntários saudáveis com tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando [11C]verapamil, no entanto, a quantificação precisa deste radioligante PET é difícil devido à grande contribuição de radiometabólitos e baixo sinal (Ikoma et al., 2006 ; Lee et al., 2006; Lubberink et al., 2007). Portanto, desenvolvemos recentemente [11C]dLop como um radioligante alternativo para a imagem da função P-gp, o que permitirá uma quantificação mais precisa da P-gp com um sinal mais alto e menos contribuição de radiometabólitos. No protocolo atual, desejamos avaliar [11C] dLop em voluntários saudáveis para determinar a cinética da imagem cerebral da função P-gp. Para simular a disfunção da P-gp em voluntários saudáveis iremos administrar o inibidor da P-gp tariquidar. Faremos PET scans cerebrais usando [11C]dLop antes e depois do bloqueio da P-gp para quantificar a função da P-gp na barreira hematoencefálica.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- DESCRIÇÃO DAS POPULAÇÕES DO ESTUDO:
Para o estudo de escalonamento de dose usando tariquidar oral, selecionaremos voluntários adultos saudáveis do sexo feminino e masculino (idade 18-51 anos). Esses voluntários saudáveis estarão livres de medicamentos, excluindo pílulas anticoncepcionais. Esses indivíduos serão solicitados a se abster de qualquer medicamento 16 dias antes e 1 semana após a participação no estudo.
Para o estudo de DA, selecionaremos pacientes com DA do sexo masculino e feminino e voluntários da mesma idade com pelo menos 45 anos de idade.
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Pacientes com diagnóstico de doença de Alzheimer provável. Todos os pacientes devem atender aos critérios de capacidade para consentir a pesquisa (consulte Documentos e processo de consentimento).
- Voluntários saudáveis.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Doença psiquiátrica atual, uso de substâncias ilícitas ou doença sistêmica grave com base na história e no exame físico.
- Exames laboratoriais com anormalidades clinicamente significativas. A função normal dos órgãos e da medula é definida como: contagem total de leucócitos maior ou igual a 3.000 células/ul, CAN maior ou igual a 1.500 células/ul, contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000 células/ul, creatinina sérica menor ou igual a igual a 2,0 vezes o limite superior do normal e bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal, hemoglobina 9,0 g/dL, cálcio sérico menor ou igual a 12,0 mg/dL, AST/ALT menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal, PT menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal.
- Participação prévia em outros protocolos de pesquisa ou atendimento clínico no último ano, de modo que a exposição à radiação, incluindo a deste protocolo, exceda as diretrizes definidas pelo Comitê de Segurança de Radiação (RSC).
- Gravidez ou amamentação.
- Teste de HIV positivo.
- Resultado positivo na triagem de urina para drogas ilícitas.
- Você não pode ficar deitado de costas por longos períodos de tempo.
- Uso de medicamentos anticoagulantes (como varfarina; aspirina é permitido), história atual ou anterior de coagulopatia. Isso será necessário apenas para indivíduos com colocação de cateter arterial.
- História de doença neurológica diferente da doença de Alzheimer.
- Para estudo de escalonamento de dose de tariquidar oral: Indivíduos que tomam medicamentos que não sejam pílulas anticoncepcionais.
- Para pacientes com doença de Alzheimer e voluntários da mesma idade: Indivíduos que tomam medicamentos que são substratos conhecidos da P-gp que não podem ser descontinuados com segurança neste estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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BICHO DE ESTIMAÇÃO
Prazo: contínuo
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contínuo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: William C Kreisl, M.D., National Institute of Mental Health (NIMH)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Awouters F, Niemegeers CJ, Janssen PA. Pharmacology of antidiarrheal drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1983;23:279-301. doi: 10.1146/annurev.pa.23.040183.001431. No abstract available.
- Betarbet R, Sherer TB, MacKenzie G, Garcia-Osuna M, Panov AV, Greenamyre JT. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nat Neurosci. 2000 Dec;3(12):1301-6. doi: 10.1038/81834.
- Bigott HM, Prior JL, Piwnica-Worms DR, Welch MJ. Imaging multidrug resistance P-glycoprotein transport function using microPET with technetium-94m-sestamibi. Mol Imaging. 2005 Jan-Mar;4(1):30-9. doi: 10.1162/15353500200504166.
- Kreisl WC, Bhatia R, Morse CL, Woock AE, Zoghbi SS, Shetty HU, Pike VW, Innis RB. Increased permeability-glycoprotein inhibition at the human blood-brain barrier can be safely achieved by performing PET during peak plasma concentrations of tariquidar. J Nucl Med. 2015 Jan;56(1):82-7. doi: 10.2967/jnumed.114.146894. Epub 2014 Dec 11.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão do estudo
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- 080062
- 08-M-0062
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