ヒトにおけるニューロステロイドと急性アルコール中毒

2. 背景 アルコール投与に対するニューロステロイド応答: アルコールは、2 つの異なる方法で脳の GABA-A 受容体複合体と相互作用する可能性が高い: 直接効果 (Grobin et al 1998)、および内因性 GABA レベルの変化に続く間接効果- 受容体活性神経ステロイドまたは GABA 自体のレベル (Morrow et al 1999)。 実際、ニューロステロイドおよび GABA レベルに対するアルコールの影響は、アルコールの作用の新規かつ重要なメカニズムを表している可能性があります (Morrow et al 1999)。 急性アルコール投与は、オスのラットにおいて、強力な GABA-A 受容体アゴニスト神経ステロイドであるアロプレグナノロンの大脳皮質 (700%) および循環 (600%) レベルを有意に増加させます (Morrow et al 1999)。 観察されたアロプレグナノロンレベルのアルコール誘発増加の大きさは、GABA作動性神経伝達を増強し、抗不安、鎮静および抗痙攣効果を発揮するのに十分です。 実際、大脳皮質アロプレグナノロンレベルのアルコール誘発性増加は、ラットにおけるアルコールの催眠効果と有意に相関しており(VanDoren et al 2000)、大脳皮質アロプレグナノロンレベルのアルコール誘発性増加の時間経過は、アルコールの行動効果の多くとよく相関しています( VanDoren ら 2000); (Morrow et al 1999)。 他の神経ステロイドに対するアルコールの影響はあまり研究されていませんが、予備的なデータは、アルコールが PS (GABA-A 受容体アンタゴニスト神経ステロイド) の脳レベルを劇的に低下させ (Corpechot et al 1983)、THDOC (GABA-A 受容体アゴニスト) の脳レベルを増加させることを示唆しています。神経ステロイド) (Barbaccia et al 1999) ラット。 後者の研究では、アルコールを好まないラットと比較して、THDOC とアロプレグナノロンのレベルが大幅に増加し、アルコールの強化効果の調節におけるこれらのニューロステロイドの役割を支持し (Barbaccia et al 1999)、個々の感受性の決定におけるこれらの神経ステロイドの役割を支持しています。アルコール依存症に。 GABA 自体のレベルに関しては、急性アルコール投与はラットの総脳 GABA レベルを上昇させ (Kulonen 1983)、正常なヒトの血漿 GABA レベルを上昇させます (Bannister et al 1988) (ただし、(Moss et al 1990) を参照)。これらの変化の行動相関は十分に特徴付けられていません。 また、GABA の変化と神経ステロイド レベルの変化との間の相互作用は十分に特徴付けられていません。 これらのデータは、アロプレグナノロン (およびおそらく PS、THDOC、他の神経ステロイドおよび GABA) レベルのアルコール誘発性の変化が、げっ歯類におけるアルコールの行動作用の重要な要因であることを示唆しています。 驚くべきことに、私たちの知る限り、急性アルコール投与がヒトの神経ステロイドに及ぼす影響、およびこれらの生化学的影響とアルコールの行動への影響の関係を評価した研究はまだなく、GABA レベルに対するアルコールの影響を評価した研究はほとんどありません。

ニューロステロイドレベルの薬理学的操作は、アルコールおよび他の鎮静催眠薬の行動および生物学的効果を変化させる：プレグネノロンおよびPSは、マウスにおけるアルコールの「抗不安」効果をブロックし（Melchior and Ritzmann 1994）、これらのステロイド、ならびにDHEAおよびDHEA- S (GABA-A 受容体アンタゴニスト/逆アゴニスト神経ステロイド) は、マウスにおけるアルコールの記憶障害効果をブロックします (Melchior and Ritzmann 1996)。 PS の前処理は、ラットのアルコール誘発性の鎮静、催眠、および協調運動障害も大幅に軽減しますが、これらのアルコールの影響は、アロプレグナノロンによる前処理によって増強されます (Czlonkowska et al 2000)。 ラットでは、PS はバルビツレートによって誘発される鎮静/催眠 (Majewska et al 1989) およびベンゾジアゼピンによって誘発される長期の電気生理学的抑制 (Akhondzadeh and Stone 1998) もブロックします。 雄ラットをアロプレグナノロンで前処理すると、アルコールの強化効果も増加します (Janak et al 1998)。 GABA-A 受容体アゴニストは通常​​、動物の自発的なエタノール消費を促進し、GABA-A 受容体逆アゴニストは通常​​、エタノール消費を抑制するため、これは理解できます (レビュー: (Grobin et al 1998))。 これらの知見は、アロプレグナノロンの GABA-A 受容体アゴニスト効果、およびプレグネノロン、PS、DHEA、および DHEA-S のアンタゴニスト効果と一致しています。 直接的なアンタゴニスト効果に加えて、PS はアルコールで見られるのとは反対の方法で GABA-A 受容体の親和性と数に影響を与えます (Majewska 1988)。 私たちの知る限り、急性アルコール摂取に対する行動反応に対する薬理学的神経ステロイド操作の影響を調べることによって、動物でのこれらの発見を追跡したヒトでの研究はありません。 しかし、プレグネノロンの前治療は、健康なヒトにおけるベンゾジアゼピンの特定の急性効果（GABA-A受容体複合体にも直接作用する）に有意に拮抗することを以前に発見しました（Meieran et al in review、2002）. その研究では、プレグネノロンがジアゼパムの鎮静効果を大幅に弱めることがわかりました (Meieran et al in review, 2002)。これは、GABA-A 受容体アンタゴニスト/逆アゴニストとしてのプレグネノロンの役割と一致しています。