Neurosteroider og akut alkoholforgiftning hos mennesker

2. BAGGRUND Neurosteroidresponser på alkoholadministration: Alkohol interagerer sandsynligvis med hjernens GABA-A-receptorkompleks via to forskellige måder: en direkte effekt (Grobin et al. 1998) og en indirekte effekt, som er sekundær til ændringer i niveauet af endogen GABA -A-receptor-aktive neurosteroider eller i niveauer af GABA selv (Morrow et al 1999). Faktisk kan alkohols virkninger på neurosteroid- og GABA-niveauer repræsentere en ny og vigtig mekanisme for alkohols handlinger (Morrow et al. 1999). Akut alkoholadministration øger cerebral cortex (700%) og cirkulerende (600%) niveauer af allopregnanolon, et potent GABA-A-receptoragonistneurosteroid, signifikant hos hanrotter (Morrow et al. 1999). Størrelsen af ​​den observerede alkohol-inducerede stigning i allopregnanolonniveauer er tilstrækkelig til at forstærke GABA'erge neurotransmission og til at udøve angstdæmpende, sedative og antikonvulsive virkninger. Faktisk er alkohol-inducerede stigninger i cerebral cortex allopregnanolon-niveauer signifikant korreleret med alkohols hypnotiske virkninger hos rotter (VanDoren et al. 2000), og tidsforløbet af alkohol-inducerede stigninger i cerebral cortex allopregnanolon-niveauer korrelerer godt med adfærdseffekter med mange af alkohol' VanDoren et al. 2000); (Morrow et al. 1999). Alkohols virkninger på andre neurosteroider er dårligt undersøgt, selvom foreløbige data tyder på, at alkohol dramatisk sænker hjerneniveauerne af PS (et GABA-A-receptorantagonistneurosteroid) (Corpechot et al. 1983) og øger hjerneniveauet af THDOC (en GABA-A-receptoragonist) neurosteroid) (Barbaccia et al. 1999) hos rotter. I sidstnævnte undersøgelse blev niveauerne af THDOC og allopregnanolon øget i et signifikant større omfang i alkohol-foretrukne, sammenlignet med ikke-foretrukne rotter, hvilket understøtter en rolle af disse neurosteroider i moduleringen af ​​alkohols forstærkende virkninger (Barbaccia et al. 1999) og i bestemmelsen af ​​individuel modtagelighed til alkoholisme. Med hensyn til niveauer af GABA i sig selv hæver akut alkoholindgivelse de samlede GABA-niveauer i hjernen hos rotter (Kulonen 1983) og hæver plasma-GABA-niveauer hos normale mennesker (Bannister et al. 1988) (se dog: (Moss et al. 1990)), selvom de akutte adfærdskorrelater af disse ændringer er ikke blevet velkarakteriseret. Også interaktioner mellem GABA-ændringer og ændringer i neurosteroidniveauer er blevet dårligt karakteriseret. Disse data tyder på, at alkohol-inducerede ændringer i allopregnanolon (og måske PS, THDOC, andre neurosteroider og GABA) niveauer er vigtige bidragydere til alkohols adfærdsmæssige handlinger hos gnavere. Overraskende nok, så vidt vi ved, har ingen undersøgelser endnu vurderet virkningerne af akut alkoholindgivelse på neurosteroider hos mennesker og forholdet mellem disse biokemiske effekter og alkohols adfærdsmæssige virkninger, og få har vurderet alkohols virkninger på GABA-niveauer.

Farmakologisk manipulation af neurosteroidniveauer ændrer de adfærdsmæssige og biologiske virkninger af alkohol og andre beroligende hypnotika: Pregnenolon og PS blokerer den "angstfremmende" effekt af alkohol i mus (Melchior og Ritzmann 1994), og disse steroider, såvel som DHEA og DHEA- S (som er GABA-A-receptorantagonist/inverse agonist-neurosteroider), blokerer den hukommelseshæmmende virkning af alkohol hos mus (Melchior og Ritzmann 1996). PS-forbehandling dæmper også signifikant alkohol-induceret sedation, hypnose og inkoordination hos rotter, hvorimod disse alkoholeffekter forstærkes af forbehandling med allopregnanolon (Czlonkowska et al 2000). Hos rotter blokerer PS også sedation/hypnose induceret af barbiturater (Majewska et al. 1989) og benzodiazepin-induceret langvarig elektrofysiologisk depression (Akhondzadeh og Stone 1998). Forbehandling af hanrotter med allopregnanolon øger også alkoholens forstærkende effekt (Janak et al 1998). Dette er forståeligt, eftersom GABA-A-receptoragonister typisk letter frivilligt ethanolforbrug hos dyr, og da GABA-A-receptoragonister typisk begrænser ethanolforbruget (gennemgået i: (Grobin et al 1998)). Disse resultater stemmer overens med en GABA-A-receptoragonisteffekt af allopregnanolon og med en antagonisteffekt af pregnenolon, PS, DHEA og DHEA-S. Ud over direkte antagonistvirkninger påvirker PS GABA-A-receptoraffinitet og antal på en måde, der er modsat den, der ses med alkohol (Majewska 1988). Ingen undersøgelser på mennesker har, så vidt vi ved, fulgt op på disse fund hos dyr ved at undersøge virkningerne af farmakologisk neurosteroidmanipulation på adfærdsmæssige reaktioner på akut alkoholindtagelse. Vi har imidlertid tidligere fundet ud af, at pregnenolon-forbehandling signifikant antagoniserer visse akutte virkninger af benzodiazepiner (som også virker direkte på GABA-A-receptorkomplekset) hos raske mennesker (Meieran et al i review, 2002). I denne undersøgelse fandt vi, at pregnenolon signifikant svækkede diazepams beroligende virkninger (Meieran et al i review, 2002), i overensstemmelse med pregnenolons rolle som en GABA-A-receptorantagonist/invers agonist.