Neurosteroidy a akutní intoxikace alkoholem u lidí

2. SOUVISLOSTI Reakce neurosteroidů na podávání alkoholu: Alkohol pravděpodobně interaguje s mozkovým receptorovým komplexem GABA-A dvěma odlišnými způsoby: přímým účinkem (Grobin et al 1998) a nepřímým účinkem, který je sekundární ke změnám hladin endogenní GABA. - neurosteroidy aktivní na receptoru nebo v hladinách samotné GABA (Morrow et al 1999). Účinky alkoholu na hladiny neurosteroidů a GABA mohou skutečně představovat nový a důležitý mechanismus působení alkoholu (Morrow et al 1999). Akutní podávání alkoholu významně zvyšuje mozkovou kůru (700 %) a cirkulující (600 %) hladiny alopregnanolonu, silného neurosteroidu agonisty receptoru GABA-A, u samců potkanů ​​(Morrow et al 1999). Velikost pozorovaného zvýšení hladin alopregnanolonu vyvolaného alkoholem je dostatečná pro zvýšení GABA'ergické neurotransmise a pro vyvolání anxiolytických, sedativních a antikonvulzivních účinků. Alkoholem indukované zvýšení hladin alopregnanolonu v mozkové kůře významně koreluje s hypnotickými účinky alkoholu u potkanů ​​(VanDoren et al 2000) a časový průběh alkoholem indukovaného zvýšení hladin alopregnanolonu v mozkové kůře dobře koreluje s mnoha behaviorálními účinky alkoholu ( VanDoren a kol. 2000); (Morrow a kol. 1999). Účinky alkoholu na jiné neurosteroidy byly nedostatečně prozkoumány, ačkoli předběžné údaje naznačují, že alkohol dramaticky snižuje hladiny PS (antagonizující neurosteroid receptoru GABA-A) v mozku (Corpechot et al 1983) a zvyšuje hladiny THDOC (agonista receptoru GABA-A v mozku). neurosteroid) (Barbaccia et al 1999) u potkanů. V poslední studii byly hladiny THDOC a alopregnanolonu zvýšeny ve výrazně větší míře u potkanů ​​preferujících alkohol ve srovnání s nepreferujícími potkany, což podporuje roli těchto neurosteroidů při modulaci posilujících účinků alkoholu (Barbaccia et al 1999) a při určování individuální citlivosti. k alkoholismu. Pokud jde o hladiny GABA samotné, akutní podávání alkoholu zvyšuje celkové hladiny GABA v mozku u potkanů ​​(Kulonen 1983) a zvyšuje hladiny GABA v plazmě u normálních lidí (Bannister et al 1988) (nicméně viz: (Moss et al 1990)), ačkoli akutní behaviorální koreláty těchto změn nebyly dobře charakterizovány. Také interakce mezi změnami GABA a změnami hladin neurosteroidů byly špatně charakterizovány. Tyto údaje naznačují, že alkoholem vyvolané změny hladin alopregnanolonu (a možná PS, THDOC, dalších neurosteroidů a GABA) jsou důležitými přispěvateli k chování alkoholu u hlodavců. Překvapivě, pokud je nám známo, žádné studie dosud nehodnotily účinky akutního podávání alkoholu na neurosteroidy u lidí a vztah těchto biochemických účinků k účinkům alkoholu na chování a jen málo z nich hodnotilo účinky alkoholu na hladiny GABA.

Farmakologická manipulace hladin neurosteroidů mění behaviorální a biologické účinky alkoholu a jiných sedativních hypnotik: Pregnenolon a PS blokují „anxiolytický“ účinek alkoholu u myší (Melchior a Ritzmann 1994) a tyto steroidy, stejně jako DHEA a DHEA- S (což jsou antagonisté/inverzní agonisté receptoru GABA-A neurosteroidy) blokují paměťový účinek alkoholu u myší (Melchior a Ritzmann 1996). Předběžná léčba PS také významně zmírňuje alkoholem navozenou sedaci, hypnózu a nekoordinovanost u potkanů, zatímco tyto účinky alkoholu jsou potencovány předléčením alopregnanolonem (Czlonkowska et al 2000). U potkanů ​​PS také blokuje sedaci/hypnózu indukovanou barbituráty (Majewska et al 1989) a benzodiazepiny indukovanou dlouhodobou elektrofyziologickou depresi (Akhondzadeh a Stone 1998). Předběžná léčba samců potkanů ​​allopregnanolonem také zvyšuje posilující účinky alkoholu (Janak et al 1998). To je pochopitelné, protože agonisté receptoru GABA-A typicky usnadňují dobrovolnou konzumaci ethanolu u zvířat, a protože inverzní agonisté receptoru GABA-A typicky omezují spotřebu ethanolu (přehled v: (Grobin et al 1998)). Tato zjištění jsou v souladu s agonistickým účinkem allopregnanolonu na receptor GABA-A as antagonistickým účinkem pregnenolonu, PS, DHEA a DHEA-S. Kromě přímých antagonistických účinků ovlivňuje PS afinitu a počet receptoru GABA-A způsobem opačným než u alkoholu (Majewska 1988). Žádné studie na lidech, pokud je nám známo, nenavazovaly na tato zjištění u zvířat zkoumáním účinků manipulace s farmakologickými neurosteroidy na behaviorální reakce na akutní požití alkoholu. Již dříve jsme však zjistili, že předléčení pregnenolonem významně antagonizuje určité akutní účinky benzodiazepinů (které také působí přímo na komplex receptoru GABA-A) u zdravých lidí (Meieran et al v přehledu, 2002). V této studii jsme zjistili, že pregnenolon významně zeslabuje sedativní účinky diazepamu (Meieran et al v přehledu, 2002), což je v souladu s úlohou pregnenolonu jako antagonisty/inverzního agonisty receptoru GABA-A.