Neurosteroide und akute Alkoholvergiftung beim Menschen

2. HINTERGRUND Reaktionen von Neurosteroiden auf Alkoholverabreichung: Alkohol interagiert wahrscheinlich auf zwei verschiedene Arten mit dem GABA-A-Rezeptorkomplex im Gehirn: eine direkte Wirkung (Grobin et al. 1998) und eine indirekte Wirkung, die sekundär zu Veränderungen der endogenen GABA-Spiegel ist -A-Rezeptor-aktiven Neurosteroiden oder in GABA-Spiegeln selbst (Morrow et al. 1999). Tatsächlich können die Wirkungen von Alkohol auf die Neurosteroid- und GABA-Spiegel einen neuen und wichtigen Wirkungsmechanismus von Alkohol darstellen (Morrow et al. 1999). Die akute Alkoholverabreichung erhöht bei männlichen Ratten signifikant die zerebrale Cortex- (700 %) und zirkulierende (600 %) Konzentration von Allopregnanolon, einem potenten GABA-A-Rezeptor-Agonisten-Neurosteroid (Morrow et al. 1999). Das Ausmaß des beobachteten alkoholinduzierten Anstiegs der Allopregnanolonspiegel reicht aus, um die GABA-erge Neurotransmission zu verstärken und anxiolytische, sedierende und antikonvulsive Wirkungen auszuüben. Tatsächlich korrelieren alkoholinduzierte Erhöhungen der Allopregnanolonspiegel in der Großhirnrinde signifikant mit den hypnotischen Wirkungen von Alkohol bei Ratten (VanDoren et al. 2000), und der zeitliche Verlauf der alkoholinduzierten Erhöhungen der Allopregnanolonspiegel in der Großhirnrinde korreliert gut mit vielen Auswirkungen von Alkohol auf das Verhalten ( VanDoren et al. 2000); (Morrow et al. 1999). Die Auswirkungen von Alkohol auf andere Neurosteroide wurden kaum untersucht, obwohl vorläufige Daten darauf hindeuten, dass Alkohol die Gehirnspiegel von PS (einem GABA-A-Rezeptorantagonisten-Neurosteroid) dramatisch senkt (Corpechot et al. 1983) und die Gehirnspiegel von THDOC (ein GABA-A-Rezeptoragonist) erhöht Neurosteroid) (Barbaccia et al. 1999) bei Ratten. In der letztgenannten Studie waren die THDOC- und Allopregnanolon-Spiegel bei alkoholliebenden Ratten signifikant stärker erhöht als bei nicht bevorzugten Ratten, was eine Rolle dieser Neurosteroide bei der Modulation der verstärkenden Wirkung von Alkohol (Barbaccia et al. 1999) und bei der Bestimmung der individuellen Anfälligkeit unterstützt zum Alkoholismus. In Bezug auf die GABA-Spiegel selbst erhöht die akute Alkoholverabreichung die Gesamthirn-GABA-Spiegel bei Ratten (Kulonen 1983) und die Plasma-GABA-Spiegel bei normalen Menschen (Bannister et al. 1988) (siehe jedoch: (Moss et al. 1990)), obwohl die akute Verhaltenskorrelate dieser Veränderungen wurden nicht gut charakterisiert. Auch Wechselwirkungen zwischen GABA-Änderungen und Änderungen der Neurosteroidspiegel wurden nur unzureichend charakterisiert. Diese Daten deuten darauf hin, dass alkoholinduzierte Änderungen der Allopregnanolon- (und vielleicht PS-, THDOC-, anderer Neurosteroide und GABA-) Spiegel wichtige Faktoren für die Verhaltenswirkungen von Alkohol bei Nagetieren sind. Überraschenderweise haben unseres Wissens noch keine Studien die Auswirkungen einer akuten Alkoholverabreichung auf Neurosteroide beim Menschen und die Beziehung dieser biochemischen Wirkungen zu den Verhaltenseffekten von Alkohol untersucht, und nur wenige haben die Auswirkungen von Alkohol auf den GABA-Spiegel untersucht.

Pharmakologische Manipulation von Neurosteroidspiegeln verändert die Verhaltens- und biologischen Wirkungen von Alkohol und anderen sedativen Hypnotika: Pregnenolon und PS blockieren die "anxiolytische" Wirkung von Alkohol bei Mäusen (Melchior und Ritzmann 1994), und diese Steroide sowie DHEA und DHEA- S (die GABA-A-Rezeptor-Antagonisten/inverse Agonisten-Neurosteroide sind) blockieren die gedächtnisbeeinträchtigende Wirkung von Alkohol bei Mäusen (Melchior und Ritzmann 1996). Die PS-Vorbehandlung dämpft auch die alkoholinduzierte Sedierung, Hypnose und Koordinationsstörungen bei Ratten signifikant, während diese Alkoholeffekte durch die Vorbehandlung mit Allopregnanolon potenziert werden (Czlonkowska et al. 2000). Bei Ratten blockiert PS auch die durch Barbiturate induzierte Sedierung/Hypnose (Majewska et al. 1989) und die durch Benzodiazepine induzierte elektrophysiologische Langzeitdepression (Akhondzadeh und Stone 1998). Auch die Vorbehandlung männlicher Ratten mit Allopregnanolon verstärkt die verstärkende Wirkung von Alkohol (Janak et al. 1998). Dies ist verständlich, da GABA-A-Rezeptoragonisten typischerweise den freiwilligen Ethanolkonsum bei Tieren erleichtern und da inverse GABA-A-Rezeptoragonisten typischerweise den Ethanolkonsum einschränken (Übersicht in: (Grobin et al., 1998)). Diese Befunde stimmen mit einer GABA-A-Rezeptor-agonistischen Wirkung von Allopregnanolon und mit einer antagonistischen Wirkung von Pregnenolon, PS, DHEA und DHEA-S überein. Zusätzlich zu den direkten antagonistischen Wirkungen beeinflusst PS die GABA-A-Rezeptoraffinität und -anzahl in einer Weise, die der von Alkohol entgegengesetzt ist (Majewska 1988). Nach unserem Wissen haben keine Studien am Menschen diese Ergebnisse bei Tieren weiterverfolgt, indem sie die Auswirkungen der pharmakologischen Neurosteroid-Manipulation auf Verhaltensreaktionen auf akuten Alkoholkonsum untersuchten. Wir haben jedoch zuvor festgestellt, dass eine Vorbehandlung mit Pregnenolon bestimmte akute Wirkungen von Benzodiazepinen (die auch direkt auf den GABA-A-Rezeptorkomplex wirken) bei gesunden Menschen signifikant antagonisiert (Meieran et al. in Review, 2002). In dieser Studie stellten wir fest, dass Pregnenolon die sedierenden Wirkungen von Diazepam signifikant abschwächte (Meieran et al. in Review, 2002), was mit der Rolle von Pregnenolon als GABA-A-Rezeptorantagonist/inverser Agonist übereinstimmt.