Neurosteroidi e intossicazione acuta da alcol negli esseri umani

2. CONTESTO Risposte dei neurosteroidi alla somministrazione di alcol: l'alcol probabilmente interagisce con il complesso del recettore GABA-A del cervello attraverso due modi distinti: un effetto diretto (Grobin et al 1998) e un effetto indiretto, che è secondario ad alterazioni nei livelli di GABA endogeno -Un neurosteroide attivo sul recettore o nei livelli di GABA stesso (Morrow et al 1999). Infatti, gli effetti dell'alcol sui livelli di neurosteroidi e GABA possono rappresentare un nuovo e importante meccanismo delle azioni dell'alcol (Morrow et al 1999). La somministrazione acuta di alcol aumenta significativamente i livelli nella corteccia cerebrale (700%) e circolanti (600%) di allopregnanolone, un potente neurosteroide agonista del recettore GABA-A, nei ratti maschi (Morrow et al 1999). L'entità dell'aumento osservato indotto dall'alcol nei livelli di allopregnanolone è sufficiente per potenziare la neurotrasmissione GABA'ergica e per esercitare effetti ansiolitici, sedativi e anticonvulsivanti. Infatti, gli aumenti indotti dall'alcol nei livelli di allopregnanolone nella corteccia cerebrale sono significativamente correlati con gli effetti ipnotici dell'alcol nei ratti (VanDoren et al 2000), e il decorso temporale degli aumenti indotti dall'alcol nei livelli di allopregnanolone nella corteccia cerebrale si correla bene con molti degli effetti comportamentali dell'alcol. VanDoren et al 2000); (Morrow et al 1999). Gli effetti dell'alcol su altri neurosteroidi sono stati scarsamente studiati, sebbene i dati preliminari suggeriscano che l'alcol abbassi drasticamente i livelli cerebrali di PS (un neurosteroide antagonista del recettore GABA-A) (Corpechot et al 1983) e aumenti i livelli cerebrali di THDOC (un neurosteroide antagonista del recettore GABA-A) neurosteroide) (Barbaccia et al 1999) nei ratti. In quest'ultimo studio, i livelli di THDOC e allopregnanolone sono aumentati in misura significativamente maggiore nei ratti che preferiscono l'alcol, rispetto ai ratti che non lo preferiscono, supportando un ruolo di questi neurosteroidi nella modulazione degli effetti rinforzanti dell'alcol (Barbaccia et al 1999) e nel determinare la suscettibilità individuale all'alcolismo. Per quanto riguarda i livelli di GABA stesso, la somministrazione acuta di alcol aumenta i livelli cerebrali totali di GABA nei ratti (Kulonen 1983) e aumenta i livelli plasmatici di GABA negli esseri umani normali (Bannister et al 1988) (tuttavia, vedi: (Moss et al 1990)), sebbene la i correlati comportamentali di questi cambiamenti non sono stati ben caratterizzati. Inoltre, le interazioni tra i cambiamenti del GABA e i cambiamenti nei livelli di neurosteroidi sono state scarsamente caratterizzate. Questi dati suggeriscono che i cambiamenti indotti dall'alcol nei livelli di allopregnanolone (e forse PS, THDOC, altri neurosteroidi e GABA) contribuiscono in modo importante alle azioni comportamentali dell'alcol nei roditori. Sorprendentemente, a nostra conoscenza, nessuno studio ha ancora valutato gli effetti della somministrazione acuta di alcol sui neurosteroidi negli esseri umani e la relazione di questi effetti biochimici con gli effetti comportamentali dell'alcol, e pochi hanno valutato gli effetti dell'alcol sui livelli di GABA.

La manipolazione farmacologica dei livelli di neurosteroidi altera gli effetti comportamentali e biologici dell'alcol e di altri sedativi-ipnotici: Pregnenolone e PS bloccano l'effetto "ansiolitico" dell'alcol nei topi (Melchior e Ritzmann 1994), e questi steroidi, così come DHEA e DHEA- S (che sono neurosteroidi antagonisti/agonisti inversi del recettore GABA-A), bloccano l'effetto di alterazione della memoria dell'alcol nei topi (Melchior e Ritzmann 1996). Il pretrattamento con PS attenua anche significativamente la sedazione, l'ipnosi e la mancanza di coordinazione indotte dall'alcol nei ratti, mentre questi effetti dell'alcol sono potenziati dal pretrattamento con allopregnanolone (Czlonkowska et al 2000). Nei ratti, la PS blocca anche la sedazione/ipnosi indotta dai barbiturici (Majewska et al 1989) e la depressione elettrofisiologica a lungo termine indotta dalle benzodiazepine (Akhondzadeh e Stone 1998). Anche il pretrattamento di ratti maschi con allopregnanolone aumenta gli effetti rinforzanti dell'alcool (Janak et al 1998). Ciò è comprensibile, dal momento che gli agonisti del recettore GABA-A tipicamente facilitano il consumo volontario di etanolo negli animali, e poiché gli agonisti inversi del recettore GABA-A tipicamente riducono il consumo di etanolo (rivisto in: (Grobin et al 1998)). Questi risultati sono coerenti con un effetto agonista del recettore GABA-A di allopregnanolone e con un effetto antagonista di pregnenolone, PS, DHEA e DHEA-S. Oltre agli effetti antagonisti diretti, la PS influenza l'affinità e il numero del recettore GABA-A in modo opposto a quello osservato con l'alcol (Majewska 1988). Nessuno studio sull'uomo, a nostra conoscenza, ha dato seguito a questi risultati negli animali esaminando gli effetti della manipolazione farmacologica dei neurosteroidi sulle risposte comportamentali all'ingestione acuta di alcol. Tuttavia, abbiamo precedentemente scoperto che il pretrattamento con pregnenolone antagonizza in modo significativo alcuni effetti acuti delle benzodiazepine (che agiscono anche direttamente sul complesso del recettore GABA-A) negli esseri umani sani (Meieran et al in revisione, 2002). In quello studio, abbiamo scoperto che il pregnenolone ha attenuato significativamente gli effetti sedativi del diazepam (Meieran et al in revisione, 2002), in linea con il ruolo del pregnenolone come antagonista del recettore GABA-A/agonista inverso.