感染性心内膜炎研究（ENDOVAL）における早期手術の理論的根拠、設計および方法 (ENDOVAL)

背景 治療の絶え間ない進歩のおかげで、心臓病の一部の分野では死亡率が劇的に減少しましたが、心内膜炎は依然として死亡率の高い疾患であり、過去 30 年間の死亡率は安定しています。 この苛立たしい比較には、いくつかの理由が考えられます。 心内膜炎の疫学の変化するパターンは確かに依然として高い死亡率に貢献しています。 患者の高齢化、人工心内膜炎および院内心内膜炎が現在より頻繁に発生し、原因物質として黄色ブドウ球菌が増加しています。 しかし、この分野の臨床研究者は、証拠に基づいた研究を生み出さない私たちの過ちを認識している必要があります. 包括的な情報が不足しており、質の高いエビデンスが不足しています。 実際、疾患の活動期に手術を行う必要があるかどうか、いつ行うべきかを決定する心内膜炎の最も困難な決定に関する無作為化研究は 1 つも入手できません。 したがって、最も著名な学会によって承認された心内膜炎の治療に関するガイドラインは、中程度 (レベル B) または低レベル (レベル C) の証拠によって支持されています。 内科的治療と外科的治療のどちらを推奨するかについて、高いレベルのエビデンスに基づいているものは 1 つもありません (レベル A)。 残念なことに、「心内膜炎患者のケアには、科学と同じくらい多くの芸術が依然として存在する」というのは依然として真実です. 研究者が科学を支持してヒントをバランスさせる唯一の方法は、未解決の重要な臨床的質問に答えるのに十分な力を持つ無作為化臨床研究を推進することです. このトラックを受講することを推奨する人もいます。しかし、心内膜炎の内科的治療と外科的治療を比較する無作為化研究は実施できないと示唆されています。

アメリカとヨーロッパのガイドラインでは、エビデンス B または C のレベルで、微妙な違いはありますが、次の状況の活動性心内膜炎では手術を考慮すべきであると述べています。全身塞栓症、適切な抗生物質にもかかわらず植生サイズの増加、持続感染、および抗菌療法で治癒しないことが知られている微生物による感染。

これらの兆候はすべて、感染性心内膜炎の短期転帰不良のよく知られた予測因子であり、手術はその予後を有利に変えると推定されています。 しかし、患者が心不全や持続的な感染症を患っている場合、手術の結果が悪化することはすでに知られています。 さらに、これらの予測因子は、最初の診断から数日後に非常に頻繁に現れます。 最後に、活動性心内膜炎の早期手術は、通常の医療外科的アプローチと比較して死亡率が低いことが示されています。 この背景に基づいて、予後不良の予測因子が現れるのを待っていると、手術が手遅れになる可能性があるという仮説を立てています。 それにもかかわらず、臨床経過が悪化する前にリスクプロファイルの高い患者の入院後最初の 3 日以内に手術が行われれば、予後は改善される可能性があります。 この仮説を検証するには、初期の高リスク プロファイルを定義する要因を特定する必要があります。 この目的で、左側心内膜炎患者 317 人を対象に前向き多施設共同研究を実施し、入院後 72 時間以内に検出された心不全、黄色ブドウ球菌、および弁輪周囲の合併症が予後不良の患者を特定することを実証しました。

要約すると、入院後 72 時間以内に利用できる予後不良の予測因子は、高リスク患者を正確に特定できます。 最初の臨床プロファイルと、最初の経食道心エコー図と最初の血液培養の結果は、患者を高リスクと低リスクに層別化するのに十分正確です。 早期手術が前者で実施された場合に予後を改善できるかどうかは、これまでテストされたことのない魅力的な仮説です。

感染性心内膜炎の高リスクプロファイルを早期に特定できたら、次のステップは、心内膜炎患者に対する最先端の治療戦略（予後不良の予測因子である場合は治療と手術）を行う無作為試験でなければなりません。疾患プロセスの初期または後期に現れる）は、初期の外科的アプローチと比較されます。 もちろん、手術と治療を比較することはできませんし、そうするのは非倫理的です。 私たちが設計しているのは、高リスク患者における 2 つの異なる治療戦略、国際学会によって提案された最先端のアプローチ、および 2 つの連続したステップを含む早期手術戦略を比較する研究です。 - 入院から 72 時間以内に利用可能な予測因子によるリスク患者; 2) 高リスク群に患者が含まれてから48時間以内の手術。

方法

研究の仮説 私たちの仮説は、活動性感染性心内膜炎を有する高リスク患者の早期手術は死亡率を低下させ、この集団における最適な治療法と見なすべきであるというものです。

研究の目的 私たちの目的は、早期の外科的アプローチ (組み入れ後最初の 48 時間以内または最初の診断後 5 日以内に行われた手術) と状態の間で活動性感染性心内膜炎を有する高リスク患者の 30 日死亡率を比較することです。この疾患における最先端の治療（予後不良の予測因子が早期または後期に現れる場合は、医学的治療とその後の手術）。

研究集団 最初の研究集団は、疾患の初期段階 (診断から 5 日未満) の活動性感染性心内膜炎患者で構成されており、除外基準を満たしていません (表 I)。 感染性心内膜炎の診断は、修正されたデューク基準に従って実行されます。 緊急手術が必要な患者（心不全、敗血症性ショック、または真菌性心内膜炎）は、迅速に手術を受けます。 診断から当センターへの最初の連絡までに5日以上の患者は、早期手術の概念を適用できないため、除外されます。 ロジスティック ユーロスコア システムによって計算された 40% を超える外科的リスクも除外されます。これは、外科的リスクが外科的アプローチを禁止するほど術前の状態が悪いためです。 虚血性または出血性脳卒中の患者も、周術期の管理が非常に難しく、結果に偏りが生じる可能性があるため、除外されます。

研究デザイン 除外基準のない患者は、リスクプロファイルに従って2つのグループに分けられます。 患者が高リスク基準のいずれも満たさない場合、その患者は低リスク患者と見なされ、さまざまな国際社会によって受け入れられているガイドラインに従って、最先端の治療戦略で管理されます。多職種チームによる医療管理を実現しています。 完全な臨床検査が毎日行われます。 血液と尿の分析、胸部 X 線、心電図、血液培養を最初に、そして 7 日ごとに行います。 最初に経胸壁心エコー検査とランセソファジカル心エコー検査を行います。 経食道心エコー検査を含む以前のすべての検査は、臨床状態の変化に応じて常に実行されます。 CTスキャンは、脳卒中または末梢塞栓が臨床的に疑われる場合に適応となります。 手術は、次のいずれかが存在する場合に個別に考慮され、決定されます: 心不全、弁輪周囲の合併症、全身塞栓術後の 10 mm 以上の植生の持続、または持続感染 (発熱または 7 日間の正しい抗生物質治療後の血液培養陽性)熱源は除外されます）。 具体的な手術手技は、組織破壊の程度に応じて外科医によって決定され、感染した組織を除去して損傷した構造を修復すること、またはこれが不可能な場合は心臓血管プロテーゼを埋め込むことを目的としています。

患者が高リスク基準のいずれかを満たす場合、前述の最先端の治療戦略または早期の外科的戦略に無作為に割り付けられます。 後者では、無作為化後 48 時間以内に手術を行う必要があります。 したがって、病院への最初の連絡から手術までの時間は、5 日を超えることはできません (経食道検査と血液培養が利用できるようになるまでに 3 日、無作為に手術を受けるまでに 2 日)。 スタディ フロー チャートを図 1 に示します。

統計分析で考慮される唯一のイベントは、入院後 30 日以内の死亡です。 研究は延長され、患者は1年間追跡されます。 長期的な分析では、死亡と心内膜炎の新たなエピソードのみがイベントと見なされます。 表 II は、研究のスケジュールと手順を示しています。 表 III は、長期サブスタディのスケジュールと手順を示しています。

プロトコルは、次の機関の地元の倫理委員会によって承認されています。1) 大学病院、バリャドリッド、スペイン。 2) Universitary Clinic Hospital San Carlos, Madrid, Spain; 3) Universitary Clinic Hospital Valle Hebrón、バルセロナ、スペイン。 現在、以下の心臓専門医および心臓外科医によって評価されています。 2) クリニック病院、バルセロナ、スペイン; 3) ドイツの Trias i Pujol 病院、バダロナ、バルセロナ、スペイン。

統計的考察 サンプルサイズの決定 この研究は、高リスクの心内膜炎患者を緊急に手術するという決定が、最先端の戦略で管理された患者と比較して院内死亡率を低下させるという主要な仮説に対処するために強化されます。 したがって、サンプルサイズは、早期手術群の死亡率が 13% (17% の相対的減少) であるのに対し、最先端の治療群 (19) の死亡率は 30% であるという仮定に基づいて計算されました。 患者 206 人のサンプル サイズは、両側 α レベル 0.05 で 80% の検出力を生成します。 その結果、研究期間中の損失が 5% であると仮定すると、各グループに 108 人を含む 216 人の登録患者のサンプルサイズが必要です。

無作為化 患者がプロトコルの要件を満たし、インフォームド コンセントに署名すると、研究に参加し、2 つの戦略のいずれかに無作為化されます。 無作為化は、自動割り当てシステムによって4人および6人の患者のブロックで実行されます。 ブロックサイズが分からないように、ブロックは再ランダム化されます。 すべての計算は C4-Study デザイン パック (Glaxo Wellcome V1.1) で実行されました。

プロセスを行う人は電話で連絡を受け、患者に関する臨床的決定を下すことはないため、独立性が保証されます。

安全性の問題 収集された情報の質を管理し、研究の仮説を対比するために、中間分析が行われます。 予想よりも高い有害事象率が観察された場合、研究は中止されます。

統計分析 その情報が収集され、確認されると、統計分析が開始されます。 データの統計分析は、治療意図の原則に従います。つまり、患者は、割り当てられた治療への順守に関係なく、無作為化された治療群に従って分析されます。 連続変数は、非正規分布変数の t-Student 検定および U Mann-Whitney 検定と比較され、カテゴリ変数は、必要に応じてカイ 2 乗検定およびフィッシャーの正確確率検定と比較されます。

イベント変数までの時間の分布はカプラン・マイヤー法によって推定され、治療効果はログランク検定と比較されます。 コックス回帰法を使用して、ハザード比と 95% 信頼区間を推定します。 すべてのテストは両側で行われ、0.05 未満の p 値は統計的有意性を示すと見なされます。 統計分析は SPSS ソフトウェア V 14.0 (SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州、米国) を使用して実行されます。