Justification, conception et méthodes de l'étude sur la chirurgie précoce dans l'endocardite infectieuse (ENDOVAL) (ENDOVAL)

CONTEXTE Alors que la mortalité a été considérablement réduite dans certains domaines des maladies cardiaques grâce aux progrès continus du traitement, l'endocardite reste une maladie à mortalité élevée avec des pourcentages de mortalité stables au cours des 30 dernières années. Plusieurs raisons peuvent aider à expliquer cette comparaison frustrante. L'évolution de l'épidémiologie de l'endocardite a sûrement contribué à la mortalité encore élevée. Les patients sont plus âgés, les endocardites prothétiques et nosocomiales sont actuellement plus fréquentes et le Staphylococcus aureus a augmenté comme agent causal. Mais les chercheurs cliniques dans ce domaine doivent être conscients de notre faute en ne générant pas d'enquêtes fondées sur des preuves. Il existe un manque d'informations complètes et des preuves de haute qualité font défaut. En fait, pas même une seule étude randomisée n'est disponible concernant la décision la plus difficile dans l'endocardite qui consiste à décider si et quand une intervention chirurgicale doit être entreprise dans la phase active de la maladie. Par conséquent, les lignes directrices sur le traitement de l'endocardite approuvées par les sociétés scientifiques les plus prestigieuses sont étayées par un niveau de preuve modéré (niveau B) ou faible (niveau C). Pas même une seule recommandation de traitement médical versus chirurgical ne repose sur un niveau de preuve élevé (niveau A). Malheureusement, il est toujours vrai qu'"il y a encore autant d'art que de science dans la prise en charge des patients atteints d'endocardite". La seule façon pour les chercheurs d'équilibrer le pourboire en faveur de la science est de promouvoir des études cliniques randomisées suffisamment puissantes pour répondre à des questions cliniques cruciales non résolues. Certains encouragent à suivre cette piste; il a été suggéré par d'autres, cependant, qu'une étude randomisée comparant le traitement médical au traitement chirurgical de l'endocardite ne peut pas être entreprise.

Les recommandations américaines et européennes précisent avec un niveau de preuve B ou C, et avec de subtiles différences, que la chirurgie doit être envisagée dans l'endocardite active dans les situations suivantes : insuffisance cardiaque, anomalies valvulaires (déhiscence, perforation ou rupture), complications périannulaires, persistance de la végétation après embolisation systémique, augmentation de la taille de la végétation malgré des antibiotiques appropriés, infection persistante et infection par des micro-organismes connus pour ne pas être guéris par une thérapie antimicrobienne.

Toutes ces indications sont des facteurs prédictifs bien connus de mauvais résultats à court terme dans l'endocardite infectieuse et la chirurgie est présumée modifier favorablement ce pronostic. Cependant, on sait déjà que les résultats de la chirurgie sont pires si les patients souffrent d'insuffisance cardiaque ou d'infection persistante. De plus, ces prédicteurs apparaissent très fréquemment plusieurs jours après le diagnostic initial. Enfin, la chirurgie précoce de l'endocardite active a montré une mortalité moindre par rapport à l'approche médico-chirurgicale habituelle. Sur la base de ce contexte, nous émettons l'hypothèse que si nous attendons l'apparition de facteurs prédictifs de mauvais pronostic, la chirurgie peut arriver trop tard. Si, néanmoins, la chirurgie est pratiquée dans les 3 premiers jours suivant l'admission chez les patients présentant un profil à haut risque avant que l'évolution clinique ne s'aggrave, le pronostic peut être amélioré. Pour tester cette hypothèse, les facteurs qui définissent le profil précoce à haut risque doivent être identifiés. Dans ce but, nous avons entrepris une étude prospective multicentrique chez 317 patients atteints d'endocardite gauche et démontré que l'insuffisance cardiaque, le Staphylococcus aureus et les complications périannulaires détectées dans les 72 heures suivant l'admission identifiaient les patients de mauvais pronostic.

En résumé, les prédicteurs de mauvais pronostic disponibles dans les 72 heures suivant l'admission peuvent identifier avec précision les patients à haut risque. Le profil clinique initial et les résultats du premier échocardiogramme transœsophagien et des hémocultures initiales sont suffisamment précis pour stratifier les patients en patients à haut et à faible risque. La question de savoir si une intervention chirurgicale précoce peut améliorer le pronostic lorsqu'elle est entreprise dans le premier cas est une hypothèse séduisante jamais testée jusqu'à présent.

Une fois que nous sommes en mesure d'identifier précocement un profil à haut risque d'endocardite infectieuse, l'étape suivante doit être une étude randomisée dans laquelle la stratégie thérapeutique de pointe pour les patients atteints d'endocardite (traitement médical et chirurgie si facteurs prédictifs de mauvais pronostic apparaissent tôt ou tard dans le processus de la maladie) est comparée à une approche chirurgicale précoce. Bien sûr, la chirurgie et le traitement médical ne peuvent pas être comparés et ce serait contraire à l'éthique. Ce que nous concevons est une étude pour comparer deux stratégies thérapeutiques différentes chez les patients à haut risque, l'approche de pointe, proposée par les sociétés internationales, et la stratégie de chirurgie précoce qui comprend deux étapes consécutives : 1) identification des -les patients à risque au moyen de prédicteurs disponibles dans les 72 heures suivant l'admission ; 2) chirurgie dans les 48 heures suivant l'inclusion d'un patient dans le groupe à haut risque.

MÉTHODES

Hypothèse de l'étude Notre hypothèse est que la chirurgie précoce chez les patients à haut risque atteints d'endocardite infectieuse active diminue la mortalité et doit être considérée comme le traitement de choix dans cette population.

Objectifs de l'étude Notre objectif est de comparer le taux de mortalité à 30 jours chez les patients à haut risque atteints d'endocardite infectieuse active entre une approche chirurgicale précoce (chirurgie réalisée dans les 48 premières heures après l'inclusion ou 5 jours après le diagnostic initial) et l'état de- traitement de pointe dans cette maladie (traitement médical suivi d'une intervention chirurgicale si des facteurs prédictifs de mauvais pronostic apparaissent précocement ou tardivement).

Population d'étude Notre population d'étude initiale est constituée de patients atteints d'endocardite infectieuse active en phase initiale de la maladie (moins de 5 jours après le diagnostic) ne répondant pas aux critères d'exclusion (tableau I). Le diagnostic d'endocardite infectieuse sera effectué selon les critères de Duke modifiés. Les patients nécessitant une intervention chirurgicale urgente (insuffisance cardiaque, choc septique ou endocardite fongique) sont rapidement dirigés vers la chirurgie. Les patients avec plus de 5 jours entre le diagnostic et le premier contact avec nos centres sont exclus car le concept de chirurgie précoce ne peut leur être appliqué. Un risque chirurgical supérieur à 40% calculé à l'aide du système logistique Euroscore est également exclu car leur état préopératoire est si mauvais que le risque chirurgical interdit une approche chirurgicale. Les patients ayant subi un AVC ischémique ou hémorragique sont également exclus compte tenu de sa prise en charge très difficile pendant la période périopératoire qui peut introduire un biais dans les résultats.

Conception de l'étude Les patients sans aucun critère d'exclusion seront divisés en deux groupes selon le profil de risque. Lorsque le patient ne remplit aucun des critères à haut risque, il est considéré comme un patient à faible risque et est pris en charge avec la stratégie thérapeutique de pointe, selon les directives acceptées par les différentes sociétés internationales : une prise en charge médicale par une équipe pluridisciplinaire est réalisée. Un examen clinique complet est fait chaque jour. Une analyse de sang et d'urine, une radiographie pulmonaire, un électrocardiogramme et des hémocultures sont effectués dans un premier temps, puis tous les 7 jours. Une échocardiographie transthoracique et ransesophagienne est réalisée initialement. Tous les tests précédents, y compris l'échocardiographie transoesophagienne, sont effectués toujours les changements de statut clinique. La tomodensitométrie est indiquée lorsqu'un accident vasculaire cérébral ou une embolie périphérique sont cliniquement suspectés. La chirurgie est envisagée et décidée au cas par cas lorsque l'un des éléments suivants est présent : insuffisance cardiaque, complications périannulaires, végétation persistante > 10 mm après embolisation systémique, ou infection persistante (fièvre ou hémocultures positives après 7 jours de traitement antibiotique correct une fois autre). les sources de fièvre sont exclues). La technique chirurgicale spécifique sera décidée par le chirurgien en fonction du degré de destruction tissulaire et visera à retirer les tissus infectés et à réparer les structures endommagées ou, si cela n'est pas possible, à implanter une prothèse cardiovasculaire.

Si le patient répond à l'un des critères à haut risque, il est randomisé vers la stratégie thérapeutique de pointe susmentionnée ou vers la stratégie chirurgicale précoce. Dans ce dernier cas, la chirurgie doit être réalisée dans les 48 heures suivant la randomisation. Ainsi, le délai entre le premier contact à l'hôpital et la chirurgie ne peut excéder 5 jours (3 jours pour disposer de l'examen transoesophagien et des hémocultures et 2 jours pour la randomisation vers la chirurgie). L'organigramme de l'étude est illustré à la figure 1.

Le seul événement à prendre en compte dans l'analyse statistique sera le décès dans les 30 jours suivant l'admission. L'étude sera prolongée et les patients seront suivis pendant 1 an. Dans l'analyse à long terme, la mort et un nouvel épisode d'endocardite seront considérés comme les seuls événements. Le tableau II décrit le calendrier et les procédures de l'étude. Le tableau III décrit le calendrier et les procédures de la sous-étude à long terme

Le protocole a été approuvé par le comité d'éthique local des institutions suivantes : 1) Hôpital Clinique Universitaire, Valladolid, Espagne ; 2) Hôpital Clinique Universitaire San Carlos, Madrid, Espagne; 3) Hôpital Clinique Universitaire Valle Hebrón, Barcelone, Espagne. Il est actuellement en cours d'évaluation par des cardiologues et des chirurgiens cardiaques de : 1) Hôpital Clinique Universitaire Gregorio Marañón, Madrid, Espagne ; 2) Hôpital Clínic, Barcelone, Espagne ; 3) Hôpital allemand Trias i Pujol, Badalona, ​​Barcelone, Espagne.

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES Détermination de la taille de l'échantillon L'étude sera alimentée pour répondre à l'hypothèse principale selon laquelle la décision d'opérer en urgence les patients atteints d'endocardite à haut risque réduira la mortalité hospitalière par rapport aux patients gérés avec la stratégie de pointe. Ainsi, la taille de l'échantillon a été calculée sur la base de l'hypothèse d'une mortalité de 30 % dans le groupe état à la pointe de la technologie (19) contre 13 % dans le groupe chirurgie précoce (réduction relative de 17 %). Un échantillon de 206 patients produira une puissance d'étude de 80 % avec un niveau α bilatéral de 0,05. En conséquence, en supposant 5 % de pertes au cours de la période d'étude, un échantillon de 216 patients inscrits est nécessaire, avec 108 dans chaque groupe.

Randomisation Une fois que le patient s'est conformé aux exigences du protocole et a signé le consentement éclairé, il sera inclus dans l'étude et randomisé dans l'une des deux stratégies. La randomisation sera effectuée avec des blocs de quatre et six patients par un système d'assignation automatisé. Les blocs seront re-randomisés pour éviter de connaître la taille des blocs. Tous les calculs ont été effectués avec le pack de conception C4-Study (Glaxo Wellcome V1.1)

L'indépendance sera garantie car la personne qui fait la démarche sera contactée par téléphone et ne prendra aucune décision clinique concernant le patient.

Problèmes de sécurité Une analyse intermédiaire sera effectuée pour contrôler la qualité des informations recueillies et pour contraster les hypothèses de l'étude. L'étude sera arrêtée si un taux d'événements indésirables plus élevé que prévu est observé.

Analyse statistique Une fois ces informations recueillies et vérifiées, l'analyse statistique commencera. L'analyse statistique des données suivra le principe de l'intention de traiter, c'est-à-dire que les patients seront analysés en fonction du bras de traitement dans lequel ils ont été randomisés, indépendamment de l'adhésion au traitement assigné. Les variables continues seront comparées au test t-Student et au test U Mann-Whitney pour les variables non distribuées normalement et les variables catégorielles seront comparées au test Chi-Square et au test exact de Fisher, le cas échéant.

La distribution des variables de temps jusqu'à l'événement sera estimée par la méthode de Kaplan-Meier, les effets du traitement seront comparés avec le test du log-rank. La méthode de régression de Cox sera utilisée pour estimer le rapport de risque et l'intervalle de confiance à 95 %. Tous les tests seront bilatéraux et des valeurs p inférieures à 0,05 seront considérées pour indiquer une signification statistique. L'analyse statistique sera effectuée avec le logiciel SPSS V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)