Обоснование, дизайн и методы исследования раннего хирургического лечения инфекционного эндокардита (ENDOVAL) (ENDOVAL)

ПРЕДПОСЫЛКИ В то время как смертность в некоторых областях сердечно-сосудистых заболеваний резко снизилась благодаря постоянному прогрессу в лечении, эндокардит остается заболеванием с высокой летальностью и постоянным процентом смертности в течение последних 30 лет. Несколько причин могут помочь объяснить это разочаровывающее сравнение. Изменяющаяся картина эпидемиологии эндокардита, несомненно, способствовала все еще высокой смертности. Больные старше, протезный и нозокомиальный эндокардит в настоящее время более часты, увеличилась роль возбудителя Staphylococcus aureus. Но клинические исследователи в этой области должны осознавать нашу ошибку в том, что мы не проводим исследования, основанные на фактических данных. Недостаток всеобъемлющей информации и отсутствие высококачественных доказательств. На самом деле, нет ни одного рандомизированного исследования относительно самого сложного решения при эндокардите, которое заключается в том, чтобы решить, следует ли и когда проводить операцию в активной фазе заболевания. Таким образом, рекомендации по лечению эндокардита, одобренные самыми престижными научными обществами, имеют умеренный (уровень В) или низкий уровень доказательности (уровень С). Ни одна рекомендация по медикаментозному или хирургическому лечению не основана на высоком уровне доказательности (уровень А). К сожалению, по-прежнему верно, что «в уходе за пациентами с эндокардитом столько же искусства, сколько и науки». Единственный способ, которым исследователи могут сбалансировать чаевые в пользу науки, — это продвигать рандомизированные клинические исследования, обладающие достаточной силой, чтобы ответить на нерешенные важные клинические вопросы. Некоторые поощряют идти по этому пути; однако другие предположили, что рандомизированное исследование, сравнивающее медикаментозное и хирургическое лечение эндокардита, невозможно провести.

Американские и европейские руководства с уровнем доказательности B или C и с незначительными различиями утверждают, что хирургическое вмешательство следует рассматривать при активном эндокардите в следующих ситуациях: сердечная недостаточность, аномалии клапана (расхождение швов, перфорация или разрыв), перианнулярные осложнения, персистирующая вегетация после эндокардита. системная эмболизация, увеличение размера вегетации, несмотря на соответствующие антибиотики, персистирующая инфекция и инфекция микроорганизмами, которые, как известно, не излечиваются противомикробной терапией.

Все эти показания являются хорошо известными предикторами неблагоприятного краткосрочного исхода при инфекционном эндокардите, и предполагается, что операция благоприятно меняет этот прогноз. Однако уже известно, что результаты операции хуже, если у пациентов есть сердечная недостаточность или персистирующая инфекция. Кроме того, эти предикторы очень часто появляются через несколько дней после первоначального диагноза. Наконец, раннее хирургическое вмешательство при активном эндокардите показало более низкую смертность по сравнению с обычным медико-хирургическим подходом. Основываясь на этом фоне, мы предполагаем, что если мы будем ждать появления предикторов неблагоприятного прогноза, операция может быть проведена слишком поздно. Если, тем не менее, операция проводится в течение первых 3 дней после поступления у пациентов с высоким профилем риска до ухудшения клинического течения, прогноз может быть улучшен. Чтобы проверить эту гипотезу, необходимо определить факторы, которые определяют ранний профиль высокого риска. С этой целью мы провели проспективное многоцентровое исследование у 317 больных левосторонним эндокардитом и продемонстрировали, что сердечная недостаточность, золотистый стафилококк и перианнулярные осложнения, выявленные в течение 72 часов после поступления, выявляют больных с неблагоприятным прогнозом.

Таким образом, предикторы неблагоприятного прогноза, доступные в течение 72 часов после госпитализации, могут точно идентифицировать пациентов с высоким риском. Первоначальный клинический профиль и результаты первой чреспищеводной эхокардиограммы и исходных культур крови достаточно точны, чтобы разделить пациентов на группы высокого и низкого риска. Может ли раннее хирургическое вмешательство улучшить прогноз, если оно проводится в первом случае, является привлекательной гипотезой, которая до сих пор не проверялась.

Как только мы сможем на раннем этапе определить профиль высокого риска инфекционного эндокардита, следующим шагом должно стать рандомизированное исследование, в котором современная терапевтическая стратегия для пациентов с эндокардитом (медикаментозное лечение и хирургическое вмешательство, если предикторы плохого прогноза появляются на ранней или поздней стадии заболевания) сравнивают с ранним хирургическим доступом. Конечно, хирургию и медикаментозное лечение нельзя сравнивать, и это было бы неэтично. Мы разрабатываем исследование для сравнения двух разных терапевтических стратегий у пациентов с высоким риском, современного подхода, предложенного международными сообществами, и стратегии ранней хирургии, которая включает два последовательных шага: 1) выявление высокого - подвергать пациентов риску с помощью предикторов, доступных в течение 72 часов после поступления; 2) оперативное вмешательство в течение 48 часов с момента включения больного в группу высокого риска.

МЕТОДЫ

Гипотеза исследования Наша гипотеза состоит в том, что раннее хирургическое вмешательство у пациентов с активным инфекционным эндокардитом из группы высокого риска снижает смертность и должно считаться методом выбора в этой популяции.

Цели исследования Наша цель — сравнить 30-дневную смертность у пациентов с активным инфекционным эндокардитом из группы высокого риска при раннем хирургическом подходе (операция, выполненная в течение первых 48 часов после включения или через 5 дней после первоначального диагноза) и состоянием — современное лечение этого заболевания (медикаментозное лечение с последующим хирургическим вмешательством при раннем или позднем появлении предикторов неблагоприятного прогноза).

Исследуемая популяция Наша первоначальная популяция исследования состоит из пациентов с активным инфекционным эндокардитом в начальной фазе заболевания (менее 5 дней после постановки диагноза), которые не соответствуют критериям исключения (таблица I). Диагностика инфекционного эндокардита будет проводиться в соответствии с модифицированными критериями Дьюка. Больных, нуждающихся в неотложной операции (сердечная недостаточность, септический шок или грибковый эндокардит), срочно направляют на операцию. Пациенты, у которых между постановкой диагноза и первым обращением в наши центры более 5 дней, исключаются, поскольку к ним неприменима концепция ранней операции. Хирургический риск более 40%, рассчитанный с помощью логистической системы Euroscore, также исключается, поскольку их дооперационное состояние настолько плохое, что хирургический риск запрещает хирургический доступ. Пациенты с ишемическим или геморрагическим инсультом также исключаются из-за очень сложного ведения в периоперационном периоде, что может внести погрешность в результаты.

Дизайн исследования. Пациенты без каких-либо критериев исключения будут разделены на две группы в соответствии с профилем риска. Когда пациент не соответствует ни одному из критериев высокого риска, он или она считается пациентом с низким риском и лечится с помощью современной терапевтической стратегии в соответствии с рекомендациями, принятыми различными международными обществами: осуществляется медицинское управление многопрофильной командой. Полный клинический осмотр проводится каждый день. Анализ крови и мочи, рентгенографию грудной клетки, ЭКГ и посев крови проводят первоначально и каждые 7 дней. Первоначально проводят трансторакальную и чреспищеводную эхокардиографию. Все предыдущие исследования, включая чреспищеводную эхокардиографию, выполняются всегда при изменении клинического состояния. КТ показано при клиническом подозрении на инсульт или периферическую эмболию. Хирургическое вмешательство рассматривается и решается на индивидуальной основе при наличии любого из следующего: сердечная недостаточность, перианнулярные осложнения, персистирующая вегетация >10 мм после системной эмболизации или персистирующая инфекция (лихорадка или положительный результат посева крови после 7 дней правильного лечения антибиотиками один раз в других случаях). источники лихорадки исключены). Конкретная хирургическая техника будет определена хирургом в зависимости от степени разрушения ткани и будет направлена ​​на удаление инфицированной ткани и восстановление поврежденных структур или, если это невозможно, на имплантацию сердечно-сосудистого протеза.

Если пациент соответствует любому из критериев высокого риска, его или ее рандомизируют к вышеупомянутой современной терапевтической стратегии или ранней хирургической стратегии. В последнем случае хирургическое вмешательство должно быть выполнено в течение 48 часов после рандомизации. Таким образом, время от первого обращения в больницу до операции не может превышать 5 дней (3 дня для проведения чреспищеводного исследования и посева крови и 2 дня для рандомизации на операцию). Блок-схема исследования показана на рисунке 1.

Единственным событием, которое будет учитываться при статистическом анализе, будет смерть в течение 30 дней после госпитализации. Исследование будет продлено, и пациенты будут наблюдаться в течение 1 года. В долгосрочном анализе единственными событиями будут считаться смерть и новый эпизод эндокардита. Таблица II изображает график исследования и процедуры. Таблица III изображает долгосрочный график субисследования и процедуры

Протокол был одобрен локальным этическим комитетом следующих учреждений: 1) Университетская клиническая больница, Вальядолид, Испания; 2) Университетская клиническая больница Сан-Карлос, Мадрид, Испания; 3) Университетская клиническая больница Valle Hebrón, Барселона, Испания. В настоящее время его оценивают кардиологи и кардиохирурги из: 1) Университетской клинической больницы Грегорио Мараньон, Мадрид, Испания; 2) Клиническая больница, Барселона, Испания; 3) Немецкая больница Trias i Pujol, Бадалона, Барселона, Испания.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ Определение размера выборки Исследование будет направлено на рассмотрение основной гипотезы о том, что решение об экстренной операции у пациентов с эндокардитом высокого риска снизит внутрибольничную смертность по сравнению с пациентами, которых лечили с помощью современной стратегии. Таким образом, размер выборки был рассчитан на основе предположения о 30% летальности в группе современного уровня техники (19) по сравнению с 13% в группе ранней хирургии (относительное снижение на 17%). Размер выборки из 206 пациентов даст мощность исследования 80% с двусторонним уровнем α 0,05. В результате, предполагая 5% потерь в течение периода исследования, необходима выборка из 216 зарегистрированных пациентов по 108 в каждой группе.

Рандомизация После того, как пациент выполнил требования протокола и подписал информированное согласие, он или она будут включены в исследование и рандомизированы для одной из двух стратегий. Рандомизация будет проводиться с блоками из четырех и шести пациентов с помощью автоматизированной системы распределения. Блоки будут повторно рандомизированы, чтобы не знать размер блока. Все расчеты были выполнены с использованием пакета дизайна C4-Study (Glaxo Wellcome V1.1).

Независимость будет гарантирована, поскольку лицо, осуществляющее процесс, свяжется по телефону и не будет принимать никаких клинических решений в отношении пациента.

Вопросы безопасности Будет проведен промежуточный анализ для контроля качества собранной информации и сопоставления гипотезы исследования. Исследование будет остановлено, если будет наблюдаться более высокая частота нежелательных явлений, чем ожидалось.

Статистический анализ Как только эта информация будет собрана и проверена, начнется статистический анализ. Статистический анализ данных будет проводиться по принципу намерения лечить, то есть пациенты будут анализироваться в соответствии с группой лечения, в которую они были рандомизированы, независимо от приверженности назначенному лечению. Непрерывные переменные будут сравниваться с t-критерием Стьюдента и критерием U Манна-Уитни для переменных с ненормальным распределением, а категориальные переменные будут сравниваться с критерием хи-квадрат и точным критерием Фишера, когда это уместно.

Распределение времени до переменных события будет оцениваться методом Каплана-Мейера, эффекты лечения будут сравниваться с логарифмическим ранговым критерием. Метод регрессии Кокса будет использоваться для оценки отношения рисков и 95% доверительного интервала. Все тесты будут двусторонними, и значения р менее 0,05 будут рассматриваться как указывающие на статистическую значимость. Статистический анализ будет выполняться с помощью программного обеспечения SPSS V 14.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США).