감염성 심내막염 연구(ENDOVAL)에서 조기 수술의 이론적 근거, 설계 및 방법 (ENDOVAL)

배경 심장질환의 일부 영역에서는 지속적인 치료의 발전으로 사망률이 급격하게 감소한 반면, 심내막염은 지난 30년 동안 꾸준한 사망률을 보이는 높은 사망률의 질병으로 남아 있습니다. 몇 가지 이유가 이러한 실망스러운 비교를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. 심내막염 역학의 변화하는 패턴은 분명히 여전히 높은 사망률에 기여했습니다. 환자는 고령이고, 현재는 인공 심내막염 및 병원내 심내막염이 더 빈번하고, 원인균으로 황색포도상구균이 증가하고 있다. 그러나 이 분야의 임상 조사자들은 증거 기반 조사를 생성하지 않은 우리의 잘못을 인식해야 합니다. 포괄적인 정보가 부족하고 고품질 증거가 부족합니다. 사실 심내막염에서 가장 어려운 결정인 질병의 활성 단계에서 수술을 해야 하는지 여부와 시기를 결정하는 무작위 연구는 단 한 건도 없습니다. 따라서 가장 권위 있는 과학 학회에서 승인한 심내막염 치료 지침은 중간(수준 B) 또는 낮은 수준의 근거(수준 C)로 뒷받침됩니다. 내과적 치료와 외과적 치료에 대한 단일 권장 사항조차 높은 수준의 증거(레벨 A)를 기반으로 하지 않습니다. 불행히도 "심내막염 환자를 치료하는 데 과학만큼이나 예술이 여전히 많다"는 것은 여전히 ​​사실입니다. 조사자들이 과학에 유리한 방향으로 팁의 균형을 맞출 수 있는 유일한 방법은 해결되지 않은 중요한 임상 질문에 답할 수 있는 충분한 힘을 가진 무작위 임상 연구를 촉진하는 것입니다. 일부는 이 트랙을 권장합니다. 그러나 심내막염에서 내과적 치료와 외과적 치료를 비교하는 무작위 연구가 수행될 수 없다고 다른 사람들이 제안했습니다.

미국과 유럽의 가이드라인은 B 또는 C 수준의 증거와 약간의 차이가 있지만 심부전, 판막 이상(열개, 천공 또는 파열), 연륜주위 합병증, 식생 후 지속되는 식생 등의 상황에서 활동성 심내막염에서 수술을 고려해야 한다고 명시하고 있습니다. 전신 색전술, 적절한 항생제에도 불구하고 식생 크기의 증가, 지속적인 감염, 항균 요법으로 치료되지 않는 것으로 알려진 미생물에 의한 감염.

이러한 모든 적응증은 감염성 심내막염에서 좋지 않은 단기 결과의 잘 알려진 예측 인자이며 수술은 그러한 예후를 유리하게 변경하는 것으로 추정됩니다. 그러나 환자가 심부전이나 지속적인 감염이 있는 경우 수술 결과가 더 나빠진다는 것은 이미 알려진 사실이다. 게다가, 이러한 예측 변수는 초기 진단 후 며칠 후에 매우 자주 나타납니다. 마지막으로, 활동성 심내막염의 조기 수술은 일반적인 약물-외과적 접근법에 비해 사망률이 낮은 것으로 나타났습니다. 이러한 배경을 바탕으로 예후가 좋지 않은 예측 변수가 나타날 때까지 기다리면 수술이 너무 늦어질 수 있다는 가설을 세웁니다. 그럼에도 불구하고 임상경과가 악화되기 전에 고위험군 환자에서 입원 후 3일 이내에 수술을 시행한다면 예후가 호전될 수 있다. 이 가설을 테스트하려면 초기 고위험 프로필을 정의하는 요인을 식별해야 합니다. 이를 위해 우리는 좌측 심내막염 환자 317명을 대상으로 전향적 다기관 연구를 수행했으며 입원 후 72시간 이내에 발견된 심부전, 황색포도상구균 및 고리주위 합병증이 예후가 좋지 않은 환자를 식별했음을 입증했습니다.

요약하면, 입원 후 72시간 이내에 이용할 수 있는 불량한 예후 예측 인자는 고위험 환자를 정확하게 식별할 수 있습니다. 초기 임상 프로파일과 첫 번째 경식도 심초음파 및 초기 혈액 배양 결과는 환자를 고위험군과 저위험군으로 계층화하기에 충분히 정확합니다. 조기 수술이 전자에서 수행될 때 예후를 향상시킬 수 있는지 여부는 지금까지 테스트된 적이 없는 매력적인 가설입니다.

감염성 심내막염에서 고위험 프로필을 조기에 식별할 수 있게 되면 다음 단계는 심내막염 환자를 위한 최신 치료 전략(나쁜 예후 예측인 경우 약물 치료 및 수술)이 무작위배정 연구여야 합니다. 질병 과정의 초기 또는 후기에 나타남)는 초기 외과적 접근과 비교됩니다. 물론 수술과 치료는 비교할 수 없고 비윤리적이다. 우리가 디자인하고 있는 것은 고위험 환자에 대한 두 가지 다른 치료 전략, 즉 국제 학회에서 제안한 최첨단 접근 방식과 두 가지 연속 단계를 포함하는 조기 수술 전략을 비교하는 연구입니다. -입원 후 72시간 이내에 사용할 수 있는 예측 변수를 통해 환자를 위험에 빠뜨립니다. 2) 고위험군 환자 포함 후 48시간 이내 수술.

행동 양식

연구 가설 우리의 가설은 활동성 감염성 심내막염이 있는 고위험 환자의 조기 수술이 사망률을 감소시키고 이 집단에서 선택 치료로 간주되어야 한다는 것입니다.

연구 목적 우리의 목표는 초기 외과적 접근(포함 후 처음 48시간 이내 또는 초기 진단 후 5일 이내에 수행된 수술)과 이 질병에 대한 최신 치료(불량한 예후의 예측 인자가 일찍 또는 늦게 나타날 경우 수술이 뒤따르는 의학적 치료).

연구 모집단 우리의 초기 연구 모집단은 제외 기준(표 I)을 충족하지 않는 질병의 초기 단계(진단 후 5일 미만)에 있는 활동성 감염성 심내막염 환자로 구성됩니다. 감염성 심내막염의 진단은 수정된 Duke 기준에 따라 수행됩니다. 긴급한 수술(심부전, 패혈성 쇼크, 진균성 심내막염)이 필요한 환자는 신속히 수술에 투입된다. 진단 후 첫 접촉까지 5일 이상 경과한 환자는 조기 수술의 개념을 적용할 수 없으므로 대상에서 제외됩니다. 로지스틱 Euroscore 시스템을 통해 계산된 수술 위험도가 40%를 초과하는 경우도 수술 전 상태가 좋지 않아 수술 위험이 있어 수술 접근이 불가능하기 때문에 제외됩니다. 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 환자는 결과에 편향이 생길 수 있는 수술 전후 기간 동안의 관리가 매우 어렵기 때문에 제외됩니다.

연구 설계 배제 기준이 없는 환자는 위험 프로필에 따라 두 그룹으로 나뉩니다. 환자가 고위험 기준을 충족하지 않는 경우 저위험 환자로 간주되며 다양한 국제 사회에서 인정하는 지침에 따라 최신 치료 전략으로 관리됩니다. 다학제 팀에 의한 의료 관리가 이루어집니다. 완전한 임상 검사가 매일 이루어집니다. 혈액 및 소변 분석, 흉부 X-레이, EKG 및 혈액 배양은 초기에 그리고 매 7일마다 수행됩니다. 경 흉부 및 ransesophageal 심장 초음파 검사는 처음에 수행됩니다. 경식도 심초음파를 포함한 이전의 모든 검사는 임상 상태가 변경될 때마다 항상 수행됩니다. 뇌졸중이나 말초 색전이 임상적으로 의심되는 경우 CT 스캔이 필요합니다. 수술은 다음 중 하나가 존재할 때 개별적으로 고려되고 결정됩니다: 심부전, 연륜주위 합병증, 전신 색전술 후 지속적인 >10mm 식생 또는 지속적인 감염(올바른 항생제 치료 7일 후 열 또는 양성 혈액 배양 열의 근원은 배제됩니다). 구체적인 수술 방법은 조직 파괴 정도에 따라 의사가 결정하며 감염된 조직을 제거하고 손상된 구조를 복구하거나 이것이 가능하지 않은 경우 심혈관 보철물을 이식하는 것을 목표로 합니다.

환자가 고위험 기준 중 하나라도 충족되면 앞서 언급한 최첨단 치료 전략 또는 조기 수술 전략에 무작위 배정됩니다. 후자의 경우 수술은 무작위 배정 후 48시간 이내에 수행되어야 합니다. 따라서 병원에 처음 접촉한 후 수술까지의 시간은 5일(경식도 검사 및 혈액 배양을 받는 데 3일, 수술에 대한 무작위 배정에 2일)을 초과할 수 없습니다. 연구 흐름도는 그림 1에 나와 있습니다.

통계 분석에서 고려되는 유일한 사건은 입원 30일 이내의 사망입니다. 연구는 연장되고 환자는 1년 동안 추적될 것입니다. 장기 분석에서는 사망과 심내막염의 새로운 에피소드가 유일한 사건으로 간주됩니다. 표 II는 연구 일정 및 절차를 설명합니다. 표 III은 장기 하위 연구 일정 및 절차를 보여줍니다.

프로토콜은 다음 기관의 지역 윤리 위원회에 의해 승인되었습니다: 1) Universitary Clinic Hospital, Valladolid, Spain; 2) 스페인 마드리드의 San Carlos Universitary Clinic Hospital; 3) 스페인 바르셀로나 발레 헤브론 대학교 병원. 현재 다음의 심장전문의와 심장외과의가 평가하고 있습니다. 1) 스페인 마드리드의 그레고리오 마라뇬 대학 병원 2) 스페인 바르셀로나 소재 클리닉 병원; 3) 독일 Trias i Pujol 병원, Badalona, ​​바르셀로나, 스페인.

통계적 고려 사항 샘플 크기 결정 이 연구는 고위험 심내막염 환자를 긴급하게 수술하기로 결정하면 최첨단 전략으로 관리되는 환자에 비해 병원 내 사망률이 감소할 것이라는 1차 가설을 해결하기 위해 강화될 것입니다. 따라서, 샘플 크기는 최첨단 그룹(19)에서 사망률의 30% 대 조기 수술 그룹(17% 상대적 감소)에서 13%라는 가정을 기반으로 계산되었습니다. 206명의 환자 샘플 크기는 양면 α 수준이 .05인 80%의 연구 검정력을 생성합니다. 결과적으로 연구 기간 동안 손실의 5%를 가정하면 각 그룹에 108명씩 216명의 등록된 환자의 표본 크기가 필요합니다.

무작위화 환자가 프로토콜 요구 사항을 준수하고 정보에 입각한 동의서에 서명하면 연구에 포함되어 두 가지 전략 중 하나로 무작위 배정됩니다. 자동 할당 시스템에 의해 4명 및 6명의 환자 블록으로 무작위화를 수행할 것입니다. 블록 크기를 알지 못하도록 블록을 다시 무작위로 지정합니다. 모든 계산은 C4-Study 디자인 팩(Glaxo Wellcome V1.1)으로 수행되었습니다.

프로세스를 만드는 사람이 전화로 연락하고 환자에 대한 임상 결정을 내리지 않기 때문에 독립성이 보장됩니다.

안전성 문제 수집된 정보의 품질을 제어하고 연구의 가설을 대조하기 위해 중간 분석이 수행됩니다. 예상보다 높은 부작용 비율이 관찰되는 경우 연구가 중단됩니다.

통계 분석 해당 정보가 수집되고 확인되면 통계 분석이 시작됩니다. 데이터의 통계 분석은 치료 의도 원칙을 따를 것입니다. 즉, 환자는 할당된 치료 준수 여부와 관계없이 무작위 배정된 치료 부문에 따라 분석됩니다. 연속형 변수는 비정규 분포 변수에 대해 t-Student 검정 및 U Mann-Whitney 검정과 비교하고 범주형 변수는 적절한 경우 Chi-Square 검정 및 Fisher의 정확 검정과 비교합니다.

이벤트 변수에 대한 시간 분포는 Kaplan-Meier 방법으로 추정하고 치료 효과는 로그 순위 테스트와 비교합니다. Cox 회귀 방법을 사용하여 위험 비율과 95% 신뢰 구간을 추정합니다. 모든 테스트는 양면이며 0.05 미만의 p 값은 통계적 유의성을 나타내는 것으로 간주됩니다. 통계 분석은 SPSS 소프트웨어 V 14.0(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하여 수행됩니다.