Infective Endocarditis Study (ENDOVAL) korai sebészeti beavatkozásának indoklása, tervezése és módszerei (ENDOVAL)

Háttér Míg a szívbetegségek egyes területein a halálozás drámai mértékben csökkent a kezelés folyamatos előrehaladásának köszönhetően, az endocarditis továbbra is magas mortalitású betegség, amely az elmúlt 30 évben állandó mortalitási százalékot mutat. Számos oka lehet ennek a frusztráló összehasonlításnak. Az endocarditis epidemiológiájának változása minden bizonnyal hozzájárult a még mindig magas mortalitáshoz. A betegek idősebbek, jelenleg gyakoribbak a protetikai és nosocomiális endocarditisek, a Staphylococcus aureus kórokozója pedig megnövekedett. De az ezen a területen dolgozó klinikai kutatóknak tudatában kell lenniük a mi hibánknak, ha nem készítünk bizonyítékokon alapuló vizsgálatokat. Kevés az átfogó információ, és hiányoznak a jó minőségű bizonyítékok. Valójában még egyetlen randomizált vizsgálat sem áll rendelkezésre az endocarditis legnehezebb döntésére vonatkozóan, amely annak eldöntése, hogy a betegség aktív szakaszában szükség van-e műtétre, és mikor. Ezért az endocarditis kezelésére vonatkozó, a legrangosabb tudományos társaságok által jóváhagyott iránymutatásokat mérsékelt (B szint) vagy alacsony szintű bizonyítékok (C szint) támogatják. Még egyetlen, az orvosi kontra sebészeti kezelésre vonatkozó ajánlás sem alapul magas szintű bizonyítékokon (A szint). Sajnos továbbra is igaz, hogy "még mindig annyi művészet, mint tudomány van az endocarditises betegek ellátásában". Az egyetlen módja annak, hogy a kutatók a tudomány javára egyensúlyozzák a döntést, ha olyan randomizált klinikai tanulmányokat mozdítanak elő, amelyek elegendőek ahhoz, hogy megválaszolják a döntő fontosságú klinikai kérdéseket. Vannak, akik ezt a pályát bátorítják; mások azonban azt javasolták, hogy az endocarditis orvosi és sebészeti kezelését összehasonlító randomizált vizsgálat nem végezhető el.

Az amerikai és európai irányelvek B vagy C szintű bizonyítékkal és apró eltérésekkel kimondják, hogy a műtétet meg kell fontolni aktív endocarditis esetén a következő helyzetekben: szívelégtelenség, billentyű rendellenességek (kihajlás, perforáció vagy repedés), periannuláris szövődmények, tartós vegetáció szisztémás embolizáció, a növényzet méretének növekedése a megfelelő antibiotikumok ellenére, tartós fertőzés és olyan mikroorganizmusok által okozott fertőzés, amelyekről ismert, hogy nem gyógyítható antimikrobiális terápiával.

Mindezek a javallatok jól ismert előrejelzői a fertőző endocarditis rossz rövid távú kimenetelének, és feltételezhető, hogy a műtét kedvezően módosítja ezt a prognózist. Az azonban már ismert, hogy a műtét eredménye rosszabb, ha a betegek szívelégtelenségben szenvednek vagy tartós fertőzésben szenvednek. Ezenkívül ezek a prediktorok nagyon gyakran megjelennek néhány nappal a kezdeti diagnózis után. Végül az aktív endocarditis korai műtéte alacsonyabb mortalitást mutatott a szokásos orvosi-sebészeti megközelítéshez képest. Ennek alapján feltételezzük, hogy ha megvárjuk a rossz prognózis előrejelzőinek megjelenését, akkor túl későn jöhet a műtét. Ha ennek ellenére a felvételt követő első 3 napon belül műtétet végeznek magas kockázatú betegeknél, mielőtt a klinikai lefolyás rosszabbodik, a prognózis javulhat. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez azonosítani kell azokat a tényezőket, amelyek meghatározzák a korai magas kockázati profilt. Ennek érdekében prospektív, multicentrikus vizsgálatot végeztünk 317, bal oldali endocarditisben szenvedő betegen, és kimutattuk, hogy a felvételt követő 72 órán belül észlelt szívelégtelenség, Staphylococcus aureus és periannuláris szövődmények rossz prognózisú betegeket azonosítottak.

Összefoglalva, a felvételt követő 72 órán belül elérhető rossz prognózis előrejelzői pontosan azonosíthatják a magas kockázatú betegeket. A kezdeti klinikai profil és az első transzoesophagealis echocardiogram és a kezdeti vérkultúra eredményei elég pontosak ahhoz, hogy a betegeket magas és alacsony kockázatú csoportokra osztsák. Az, hogy a korai műtét javíthatja-e a prognózist az előbbi esetben, vonzó hipotézis, amelyet eddig nem teszteltek.

Ha már korán képesek vagyunk azonosítani a fertőző endocarditis magas kockázatú profilját, a következő lépés egy randomizált vizsgálat, amelyben a legmodernebb terápiás stratégiát alkalmazzák az endocarditisben szenvedő betegek számára (orvosi kezelés és műtét, ha rossz prognózist jelez előre). korán vagy későn jelennek meg a betegség folyamatában) egy korai műtéti megközelítéshez hasonlítják. Természetesen a műtétet és az orvosi kezelést nem lehet összehasonlítani, és ez etikátlan lenne. Olyan tanulmányt tervezünk, amely a magas kockázatú betegek két különböző terápiás stratégiáját, a nemzetközi társaságok által javasolt legkorszerűbb megközelítést és a korai műtéti stratégiát hasonlítja össze, amely két egymást követő lépésből áll: 1) a magas kockázatú betegek azonosítása. -kockáztassa a betegeket a felvételt követő 72 órán belül elérhető prediktorok segítségével; 2) műtét a betegnek a magas kockázatú csoportba való felvételétől számított 48 órán belül.

MÓD

A vizsgálat hipotézise Hipotézisünk az, hogy aktív fertőző endocarditisben szenvedő, magas kockázatú betegek korai műtéte csökkenti a mortalitást, és ebben a populációban a választandó kezelésnek kell tekinteni.

A vizsgálat célkitűzései Célunk, hogy összehasonlítsuk a 30 napos mortalitási arányt aktív fertőző endocarditisben szenvedő, magas kockázatú betegeknél a korai műtéti megközelítés (a felvételt követő első 48 órában vagy a kezdeti diagnózist követő 5 napon belül végzett műtét) és a beteg állapota között. a betegség legmodernebb kezelése (orvosi kezelés, majd műtét, ha a rossz prognózis előrejelzői korán vagy későn jelennek meg).

Vizsgálati populáció Kiinduló vizsgálati populációnkat a betegség kezdeti fázisában (a diagnózistól számított 5 napnál rövidebb) aktív fertőző endocarditisben szenvedő betegek alkotják, akik nem felelnek meg a kizárási kritériumoknak (I. táblázat). A fertőző endocarditis diagnózisa a módosított Duke-kritériumok szerint történik. A sürgős műtétet igénylő betegeket (szívelégtelenség, szeptikus sokk vagy gombás endocarditis) gyorsan műtétre küldik. Azok a betegek, akiknél több mint 5 nap telik el a diagnózis és a központunkkal való első kapcsolatfelvétel között, kizárásra kerülnek, mivel a korai műtét fogalma nem alkalmazható rájuk. A logisztikai Euroscore rendszerrel számolt 40%-ot meghaladó műtéti kockázat szintén kizárt, mivel a preoperatív állapotuk olyan rossz, hogy a műtéti kockázat megtiltja a műtéti megközelítést. Az ischaemiás vagy hemorrhagiás stroke-ban szenvedő betegek szintén kizártak, mivel a perioperatív időszakban nagyon nehéz kezelni, ami torzíthatja az eredményeket.

A vizsgálat tervezése A kizárási kritériumok nélküli betegeket két csoportra osztják a kockázati profil szerint. Ha a beteg nem felel meg a magas kockázati kritériumok egyikének sem, alacsony kockázatú betegnek minősül, és a legkorszerűbb terápiás stratégiával kezelik, a különböző nemzetközi társaságok által elfogadott irányelvek szerint: az orvosi irányítást egy multidiszciplináris csapat végzi. Minden nap teljes klinikai vizsgálatot végeznek. Vér- és vizeletelemzés, mellkasröntgen, EKG és vérkultúra készítése kezdetben és 7 naponta történik. Kezdetben transzthoracalis és ransophagealis echokardiográfiát végeznek. Az összes korábbi vizsgálatot, beleértve a transzoesophagealis echokardiográfiát is, mindig a klinikai állapot változása esetén végezzük. A CT-vizsgálat akkor javasolt, ha klinikailag agyvérzés vagy perifériás embólia gyanúja merül fel. A műtétet egyénileg mérlegeljük és döntjük el, ha a következők bármelyike ​​fennáll: szívelégtelenség, periannuláris szövődmények, szisztémás embolizációt követően tartósan fennálló >10 mm-es vegetáció vagy tartós fertőzés (láz vagy pozitív vértenyészet 7 napos helyes antibiotikus kezelés után, egyebek lázforrás kizárt). A konkrét műtéti technikát a sebész a szövetpusztulás mértékének megfelelően dönti el, és célja a fertőzött szövet eltávolítása és a sérült struktúrák helyreállítása, illetve ha ez nem kivitelezhető, szív- és érrendszeri protézis beültetése.

Ha a beteg megfelel a magas kockázatú kritériumok bármelyikének, véletlenszerűen besorolják a fent említett legkorszerűbb terápiás stratégiába vagy a korai műtéti stratégiába. Utóbbi esetben a randomizálást követő 48 órán belül műtétet kell végezni. Ezért az első kapcsolatfelvételtől a kórházig a műtétig eltelt idő nem haladhatja meg az 5 napot (3 nap a transzoesophagealis vizsgálat és a vértenyészetek rendelkezésre állása, valamint 2 nap a műtéti randomizáláshoz). A vizsgálat folyamatábrája az 1. ábrán látható.

A statisztikai elemzésben csak a felvételt követő 30 napon belüli halálesetet kell figyelembe venni. A vizsgálatot meghosszabbítják, és a betegeket 1 évig követik. A hosszú távú elemzésben a halál és az endocarditis új epizódja lesz az egyetlen esemény. A II. táblázat a vizsgálat ütemtervét és eljárásait mutatja be. A III. táblázat a hosszú távú részvizsgálat ütemezését és eljárásait mutatja be

A protokollt a következő intézmények helyi etikai bizottsága hagyta jóvá: 1) Universitary Clinic Hospital, Valladolid, Spanyolország; 2) Universitary Clinic Hospital San Carlos, Madrid, Spanyolország; 3) Egyetemi Klinika Kórház Valle Hebrón, Barcelona, ​​Spanyolország. Jelenleg kardiológusok és szívsebészek értékelik: 1) Gregorio Marañón Egyetemi Klinika Kórház, Madrid, Spanyolország; 2) Clinic Hospital, Barcelona, ​​Spanyolország; 3) Német Trias i Pujol Hospital, Badalona, ​​Barcelona, ​​Spanyolország.

STATISZTIKAI SZEMPONTOK A mintanagyság meghatározása A vizsgálat célja annak az elsődleges hipotézisnek a megválaszolása, hogy a magas kockázatú endocarditisben szenvedő betegek sürgős műtétre vonatkozó döntése csökkenti a kórházi mortalitást a korszerű stratégiával kezelt betegekhez képest. Így a minta méretét a 30%-os mortalitás feltételezése alapján számították ki a legmodernebb csoportban (19), szemben a korai műtéti csoport 13%-ával (17%-os relatív csökkenés). A 206 betegből álló minta 80%-os vizsgálati teljesítményt produkál 0,05-ös kétoldali α szint mellett. Ennek eredményeként, feltételezve a veszteségek 5%-át a vizsgálati időszak alatt, 216 betegből álló mintára van szükség, és minden csoportban 108 van.

Véletlenszerű besorolás Miután a beteg megfelelt a protokoll követelményeinek, és aláírta a beleegyező nyilatkozatát, bevonják a vizsgálatba, és véletlenszerűen besorolják a két stratégia valamelyikébe. A véletlenszerű besorolást négy és hat betegből álló blokkokkal hajtják végre egy automatizált hozzárendelési rendszer segítségével. A blokkok véletlenszerűsítése újra megtörténik, hogy elkerülje a blokkméret ismerete. Minden számítás a C4-Study tervezési csomaggal (Glaxo Wellcome V1.1) történt.

A függetlenség garantált lesz, mert a folyamatot lebonyolító személy telefonon érintkezik, és nem hoz klinikai döntést a betegről.

Biztonsági kérdések Az összegyűjtött információ minőségének ellenőrzésére és a tanulmány hipotézisének szembeállítására közbenső elemzést készítenek. A vizsgálatot leállítják, ha a vártnál nagyobb arányú nemkívánatos eseményt észlelnek.

Statisztikai elemzés Az információk összegyűjtése és ellenőrzése után megkezdődik a statisztikai elemzés. Az adatok statisztikai elemzése a kezelési szándék elvét követi, vagyis a betegeket annak a kezelési ágnak megfelelően elemzik, amelybe véletlenszerűen besorolták őket, függetlenül a kijelölt kezelés betartásától. A folytonos változókat a t-Student teszttel és az U Mann-Whitney teszttel kell összehasonlítani a nem normális eloszlású változókra, a kategorikus változókat pedig a Chi-négyzet teszttel és a Fisher-féle egzakt teszttel, ha szükséges.

Az eseményváltozók időbeli eloszlását Kaplan-Meier módszerrel becsüljük meg, a kezelési hatásokat pedig log-rank teszttel hasonlítjuk össze. A Cox-regressziós módszert fogják használni a kockázati arány és a 95%-os konfidencia intervallum becslésére. Minden teszt kétoldalas lesz, és a 0,05-nél kisebb p értékek statisztikai szignifikanciát jeleznek. A statisztikai elemzés az SPSS V 14.0 szoftverrel történik (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)