Justificación, Diseño y Métodos para el Estudio de Cirugía Temprana en Endocarditis Infecciosa (ENDOVAL) (ENDOVAL)

ANTECEDENTES Mientras que la mortalidad se ha reducido drásticamente en algunas áreas de enfermedades cardíacas gracias al progreso continuo en el tratamiento, la endocarditis sigue siendo una enfermedad de alta mortalidad con porcentajes constantes de mortalidad en los últimos 30 años. Varias razones pueden ayudar a explicar esta frustrante comparación. El patrón cambiante de la epidemiología de la endocarditis seguramente ha contribuido a la mortalidad aún alta. Los pacientes son de mayor edad, las endocarditis protésicas y nosocomiales son actualmente más frecuentes y Staphylococcus aureus ha aumentado como agente causal. Pero los investigadores clínicos en este campo debemos ser conscientes de nuestra culpa al no generar investigaciones basadas en evidencia. Existe escasez de información integral y falta evidencia de alta calidad. De hecho, ni siquiera se dispone de un solo estudio aleatorizado sobre la decisión más desafiante en la endocarditis, que es decidir si se debe realizar una cirugía en la fase activa de la enfermedad y cuándo. Por tanto, las guías de tratamiento en endocarditis avaladas por las sociedades científicas más prestigiosas están avaladas por un nivel de evidencia moderado (nivel B) o bajo (nivel C). Ni siquiera una sola recomendación sobre tratamiento médico versus quirúrgico se basa en un alto nivel de evidencia (nivel A). Desgraciadamente, no deja de ser cierto que “todavía hay tanto arte como ciencia en el cuidado de los pacientes con endocarditis”. La única forma en que los investigadores pueden equilibrar la inclinación a favor de la ciencia es promover estudios clínicos aleatorios con el poder suficiente para responder preguntas clínicas cruciales no resueltas. Algunos animan a tomar este camino; sin embargo, otros han sugerido que no se puede realizar un estudio aleatorio que compare el tratamiento médico con el quirúrgico en la endocarditis.

Las guías americanas y europeas establecen con nivel de evidencia B o C, y con sutiles diferencias, que se debe considerar la cirugía en la endocarditis activa en las siguientes situaciones: insuficiencia cardiaca, anomalías valvulares (dehiscencia, perforación o rotura), complicaciones perianulares, vegetación persistente tras embolización sistémica, aumento del tamaño de la vegetación a pesar de los antibióticos apropiados, infección persistente e infección por microorganismos que se sabe que no se curan con la terapia antimicrobiana.

Todas esas indicaciones son predictores bien conocidos de malos resultados a corto plazo en la endocarditis infecciosa y se supone que la cirugía modifica favorablemente ese pronóstico. Sin embargo, ya se sabe que los resultados de la cirugía son peores si los pacientes tienen insuficiencia cardíaca o infección persistente. Además, estos predictores aparecen con mucha frecuencia varios días después del diagnóstico inicial. Finalmente, la cirugía precoz en endocarditis activa ha mostrado una menor mortalidad en comparación con el abordaje médico-quirúrgico habitual. En base a estos antecedentes, planteamos la hipótesis de que si esperamos a que aparezcan predictores de mal pronóstico, la cirugía puede llegar demasiado tarde. Si, no obstante, la cirugía se realiza dentro de los 3 primeros días de ingreso en pacientes con perfil de alto riesgo antes de que empeore la evolución clínica, el pronóstico puede mejorar. Para probar esta hipótesis, se deben identificar los factores que definen el perfil temprano de alto riesgo. Con este objetivo, llevamos a cabo un estudio multicéntrico prospectivo en 317 pacientes con endocarditis del lado izquierdo y demostramos que la insuficiencia cardíaca, el Staphylococcus aureus y las complicaciones perianulares detectadas dentro de las 72 horas posteriores al ingreso identificaron pacientes con mal pronóstico.

En resumen, los predictores de mal pronóstico disponibles dentro de las 72 horas posteriores al ingreso pueden identificar con precisión a los pacientes de alto riesgo. El perfil clínico inicial y los resultados del primer ecocardiograma transesofágico y los hemocultivos iniciales son lo suficientemente precisos para estratificar a los pacientes en alto y bajo riesgo. Si la cirugía temprana puede mejorar el pronóstico cuando se realiza en el primero es una hipótesis atractiva que nunca se ha probado hasta ahora.

Una vez que seamos capaces de identificar precozmente un perfil de alto riesgo en endocarditis infecciosa el siguiente paso tiene que ser un estudio aleatorizado en el que se evalúe la estrategia terapéutica de última generación para pacientes con endocarditis (tratamiento médico y cirugía si son predictores de mal pronóstico). aparecer temprano o tarde en el proceso de la enfermedad) se compara con un abordaje quirúrgico temprano. Por supuesto, la cirugía y el tratamiento médico no se pueden comparar y sería poco ético hacerlo. Lo que estamos diseñando es un estudio para comparar dos estrategias terapéuticas diferentes en pacientes de alto riesgo, el enfoque de vanguardia, propuesto por las sociedades internacionales, y la estrategia de cirugía temprana que incluye dos pasos consecutivos: 1) identificación de alto -pacientes de riesgo mediante predictores disponibles en las 72 horas siguientes al ingreso; 2) cirugía dentro de las 48 horas posteriores a la inclusión de un paciente en el grupo de alto riesgo.

MÉTODOS

Hipótesis del estudio Nuestra hipótesis es que la cirugía precoz en pacientes de alto riesgo con endocarditis infecciosa activa disminuye la mortalidad y debe considerarse el tratamiento de elección en esta población.

Objetivos del estudio Nuestro objetivo es comparar la tasa de mortalidad a 30 días en pacientes de alto riesgo con endocarditis infecciosa activa entre un abordaje quirúrgico temprano (cirugía realizada dentro de las primeras 48 horas después de la inclusión o 5 días después del diagnóstico inicial) y el estado de- tratamiento de última generación en esta enfermedad (tratamiento médico seguido de cirugía si aparecen precoces o tardíamente predictores de mal pronóstico).

Población de estudio Nuestra población de estudio inicial está formada por pacientes con endocarditis infecciosa activa en la fase inicial de la enfermedad (menos de 5 días del diagnóstico) que no cumplen los criterios de exclusión (tabla I). El diagnóstico de endocarditis infecciosa se realizará según los criterios de Duke modificados. Los pacientes que requieren cirugía urgente (insuficiencia cardíaca, shock séptico o endocarditis fúngica) son enviados rápidamente a cirugía. Quedan excluidos los pacientes con más de 5 días entre el diagnóstico y el primer contacto con nuestros centros ya que no se les puede aplicar el concepto de cirugía precoz. También se excluye un riesgo quirúrgico superior al 40% calculado mediante el sistema logístico Euroscore ya que su estado preoperatorio es tan malo que el riesgo quirúrgico impide un abordaje quirúrgico. También se excluyen los pacientes con ictus isquémico o hemorrágico dado su muy difícil manejo durante el perioperatorio que puede introducir sesgos en los resultados.

Diseño del estudio Los pacientes sin ningún criterio de exclusión se dividirán en dos grupos según el perfil de riesgo. Cuando el paciente no cumple alguno de los criterios de alto riesgo, se le considera un paciente de bajo riesgo y se maneja con la estrategia terapéutica más avanzada, de acuerdo con las pautas aceptadas por las diferentes sociedades internacionales: Se realiza manejo médico por un equipo multidisciplinario. Todos los días se realiza un examen clínico completo. Se toman análisis de sangre y orina, radiografía de tórax, electrocardiograma y hemocultivos inicialmente y cada 7 días. Inicialmente se realiza una ecocardiografía transtorácica y ransesofágica. Todas las pruebas anteriores, incluida la ecocardiografía transesofágica, se realizan siempre que cambia el estado clínico. La tomografía computarizada está indicada cuando se sospecha clínicamente un accidente cerebrovascular o una embolia periférica. La cirugía se considera y decide de forma individual cuando se presenta cualquiera de los siguientes: insuficiencia cardíaca, complicaciones perianulares, vegetación persistente >10 mm después de embolización sistémica o infección persistente (fiebre o hemocultivos positivos después de 7 días de tratamiento antibiótico correcto una vez se descartan fuentes de fiebre). La técnica quirúrgica concreta la decidirá el cirujano en función del grado de destrucción tisular y estará dirigida a extirpar el tejido infectado y reparar las estructuras dañadas o, si esto no es factible, implantar prótesis cardiovasculares.

Si el paciente cumple alguno de los criterios de alto riesgo, se aleatoriza a la estrategia terapéutica de última generación mencionada anteriormente oa la estrategia quirúrgica precoz. En este último, la cirugía debe realizarse dentro de las 48 horas posteriores a la aleatorización. Por lo tanto, el tiempo desde el primer contacto con el hospital hasta la cirugía no puede ser mayor a 5 días (3 días para tener disponible el examen transesofágico y los hemocultivos y 2 días para la aleatorización a la cirugía). El diagrama de flujo del estudio se muestra en la figura 1.

El único evento a considerar en el análisis estadístico será la muerte dentro de los 30 días posteriores al ingreso. El estudio se prolongará y los pacientes serán seguidos durante 1 año. En el análisis a largo plazo se considerarán como únicos eventos la muerte y un nuevo episodio de endocarditis. La Tabla II muestra el programa y los procedimientos del estudio. La Tabla III muestra el cronograma y los procedimientos del subestudio a largo plazo

El protocolo ha sido aprobado por el comité ético local de las siguientes instituciones: 1) Hospital Clínico Universitario, Valladolid, España; 2) Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid, España; 3) Hospital Clínico Universitario Valle Hebrón, Barcelona, ​​España. Actualmente está siendo evaluado por cardiólogos y cirujanos cardíacos de: 1) Hospital Clínico Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España; 2) Hospital Clínic, Barcelona, ​​España; 3) Hospital German Trias i Pujol, Badalona, ​​Barcelona, ​​España.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS Determinación del tamaño de la muestra El estudio tendrá la potencia necesaria para abordar la hipótesis principal de que la decisión de operar de forma urgente a los pacientes con endocarditis de alto riesgo disminuirá la mortalidad hospitalaria en comparación con los pacientes tratados con la estrategia más avanzada. Así, el tamaño de la muestra se calculó partiendo del supuesto de una mortalidad del 30% en el grupo de última generación (19) frente al 13% en el grupo de cirugía precoz (reducción relativa del 17%). Un tamaño de muestra de 206 pacientes producirá un poder de estudio del 80 % con un nivel α bilateral de 0,05. Como resultado, asumiendo un 5% de pérdidas durante el período de estudio, se necesita un tamaño de muestra de 216 pacientes inscritos con 108 en cada grupo.

Aleatorización Una vez que el paciente haya cumplido con los requisitos del protocolo y haya firmado el consentimiento informado, será incluido en el estudio y aleatorizado a una de las dos estrategias. La aleatorización se realizará con bloques de cuatro y seis pacientes mediante un sistema de asignación automatizado. Los bloques se volverán a aleatorizar para evitar conocer el tamaño del bloque. Todos los cálculos se han realizado con el paquete de diseño C4-Study (Glaxo Wellcome V1.1)

Se garantizará la independencia porque la persona que realiza el proceso estará en contacto telefónico y no tomará ninguna decisión clínica sobre el paciente.

Cuestiones de seguridad Se realizará un análisis intermedio para controlar la calidad de la información recogida y contrastar las hipótesis del estudio. El estudio se detendrá si se observa una tasa de eventos adversos superior a la esperada.

Análisis estadístico Una vez recopilada y contrastada la información, se iniciará el análisis estadístico. El análisis estadístico de los datos seguirá el principio de intención de tratar, es decir, los pacientes serán analizados según el brazo de tratamiento al que fueron aleatorizados, independientemente de la adherencia al tratamiento asignado. Las variables continuas se compararán con la prueba t-Student y la prueba U Mann-Whitney para las variables que no se distribuyen normalmente y las variables categóricas se compararán con la prueba Chi-Cuadrado y la prueba exacta de Fisher cuando corresponda.

La distribución de las variables de tiempo hasta el evento se estimará mediante el método de Kaplan-Meier, los efectos del tratamiento se compararán con la prueba de rango logarítmico. Se utilizará el método de regresión de Cox para estimar la razón de riesgo y el intervalo de confianza del 95%. Todas las pruebas serán bilaterales y los valores de p inferiores a 0,05 se considerarán para indicar significancia estadística. El análisis estadístico se realizará con el software SPSS V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.)