Begrunnelse, design og metoder for tidlig kirurgi i infeksjonsendokardittstudie (ENDOVAL) (ENDOVAL)

BAKGRUNN Mens dødeligheten har blitt dramatisk redusert i enkelte områder av hjertesykdommer takket være kontinuerlig fremgang i behandlingen, er endokarditt fortsatt en sykdom med høy dødelighet med jevne prosenter av dødelighet de siste 30 årene. Flere grunner kan bidra til å forklare denne frustrerende sammenligningen. Det endrede mønsteret i epidemiologien til endokarditt har sikkert bidratt til den fortsatt høye dødeligheten. Pasientene er eldre, protetisk og nosokomial endokarditt er for tiden hyppigere, og Staphylococcus aureus har økt som årsak. Men kliniske etterforskere på dette feltet må være klar over vår feil i å ikke generere evidensbaserte undersøkelser. Det er mangel på omfattende informasjon og bevis av høy kvalitet mangler. Faktisk er ikke en eneste randomisert studie tilgjengelig angående den mest utfordrende avgjørelsen ved endokarditt som er å avgjøre om og når kirurgi må foretas i den aktive fasen av sykdommen. Derfor er retningslinjer for behandling av endokarditt godkjent av de mest prestisjefylte vitenskapelige samfunn støttet av moderat (nivå B) eller lavt bevisnivå (nivå C). Ikke en gang en eneste anbefaling om medisinsk versus kirurgisk behandling er basert på et høyt bevisnivå (nivå A). Dessverre er det fortsatt sant at «det er fortsatt like mye kunst som vitenskap i omsorgen for pasienter med endokarditt». Den eneste måten etterforskere kan balansere spissen til fordel for vitenskapen er å fremme randomiserte kliniske studier med kraft nok til å svare på uavklarte, avgjørende kliniske spørsmål. Noen oppfordrer til å ta dette sporet; Det har imidlertid blitt antydet av andre at en randomisert studie som sammenligner medisinsk versus kirurgisk behandling ved endokarditt ikke kan gjennomføres.

Amerikanske og europeiske retningslinjer sier med bevisnivå B eller C, og med subtile forskjeller, at kirurgi bør vurderes ved aktiv endokarditt i følgende situasjoner: hjertesvikt, klaffeavvik (dehiscens, perforering eller ruptur), periannulære komplikasjoner, vedvarende vegetasjon etter systemisk embolisering, økning i vegetasjonsstørrelse til tross for passende antibiotika, vedvarende infeksjon og infeksjon med mikroorganismer som er kjent for ikke å bli kurert av antimikrobiell terapi.

Alle disse indikasjonene er velkjente prediktorer for dårlig korttidsutfall ved infeksiøs endokarditt, og kirurgi antas å endre denne prognosen positivt. Imidlertid er det allerede kjent at resultatene av operasjonen er dårligere hvis pasienter har hjertesvikt eller vedvarende infeksjon. Dessuten oppstår disse prediktorene svært ofte etter flere dager etter den første diagnosen. Endelig har tidlig kirurgi ved aktiv endokarditt vist en lavere dødelighet sammenlignet med den vanlige medisinsk-kirurgiske tilnærmingen. Basert på denne bakgrunnen antar vi at dersom vi venter på at prediktorer for dårlig prognose dukker opp, kan operasjonen komme for sent. Dersom det likevel utføres operasjon innen de første 3 dagene etter innleggelse hos pasienter med høyrisikoprofil før det kliniske forløpet forverres, kan prognosen bli bedre. For å teste denne hypotesen, må faktorer som definerer tidlig høyrisikoprofil identifiseres. Med dette målet gjennomførte vi en prospektiv multisenterstudie på 317 pasienter med venstresidig endokarditt og viste at hjertesvikt, Staphylococcus aureus og periannulære komplikasjoner oppdaget innen 72 timer etter innleggelse identifiserte pasienter med dårlig prognose.

Oppsummert kan prediktorer for dårlig prognose tilgjengelig innen 72 timer etter innleggelse nøyaktig identifisere høyrisikopasienter. Den første kliniske profilen og resultatene av det første transøsofageale ekkokardiogrammet og de første blodkulturene er nøyaktige nok til å stratifisere pasienter til høy- og lavrisiko. Hvorvidt tidlig kirurgi kan forbedre prognosen når den utføres i førstnevnte er en attraktiv hypotese som aldri er testet så langt.

Når vi tidlig er i stand til å identifisere en høyrisikoprofil ved infeksiv endokarditt, må følgende trinn være en randomisert studie der den nyeste terapeutiske strategien for pasienter med endokarditt (medisinsk behandling og kirurgi hvis prediktorer for dårlig prognose) vises tidlig eller sent i sykdomsprosessen) sammenlignes med en tidlig kirurgisk tilnærming. Selvfølgelig kan kirurgi og medisinsk behandling ikke sammenlignes, og det ville være uetisk å gjøre det. Det vi designer er en studie for å sammenligne to forskjellige terapeutiske strategier hos høyrisikopasienter, den avanserte tilnærmingen, foreslått av internasjonale samfunn, og den tidlige kirurgistrategien som inkluderer to påfølgende trinn: 1) identifikasjon av høy -risikopasienter ved hjelp av prediktorer tilgjengelig innen 72 timer etter innleggelse; 2) operasjon innen 48 timer etter inkludering av en pasient i høyrisikogruppen.

METODER

Studiehypotese Vår hypotese er at tidlig kirurgi hos høyrisikopasienter med aktiv infeksiøs endokarditt reduserer dødeligheten og bør betraktes som den foretrukne behandlingen i denne populasjonen.

Studiemål Vårt mål er å sammenligne 30 dagers dødelighet hos høyrisikopasienter med aktiv infeksiøs endokarditt mellom en tidlig kirurgisk tilnærming (kirurgi utført innen de første 48 timene etter inkludering eller 5 dager etter den første diagnosen) og tilstanden av- moderne behandling ved denne sykdommen (medisinsk behandling etterfulgt av kirurgi hvis prediktorer for dårlig prognose dukker opp tidlig eller sent).

Studiepopulasjon Vår innledende studiepopulasjon består av pasienter med aktiv infeksiøs endokarditt i startfasen av sykdommen (mindre enn 5 dager etter diagnosen) som ikke oppfyller eksklusjonskriteriene (tabell I). Diagnostisering av infeksiøs endokarditt vil bli utført i henhold til modifiserte Duke-kriterier. Pasienter som trenger akutt kirurgi (hjertesvikt, septisk sjokk eller soppendokarditt) sendes raskt til operasjon. Pasienter med mer enn 5 dager mellom diagnose og første kontakt med våre sentre er ekskludert siden konseptet med tidlig kirurgi ikke kan brukes på dem. En kirurgisk risiko over 40 % beregnet ved hjelp av det logistiske Euroscore-systemet er også ekskludert siden deres preoperative status er så dårlig at den kirurgiske risikoen forbyr en kirurgisk tilnærming. Pasienter med iskemisk eller hemorragisk hjerneslag er også ekskludert på grunn av svært vanskelig behandling i den perioperative perioden, noe som kan introdusere skjevhet i resultatene.

Studiedesign Pasienter uten eksklusjonskriterier vil bli delt inn i to grupper i henhold til risikoprofilen. Når pasienten ikke oppfyller noen av høyrisikokriteriene, anses han eller hun som en lavrisikopasient og behandles med den avanserte terapeutiske strategien, i henhold til retningslinjene akseptert av de forskjellige internasjonale samfunnene: medisinsk ledelse av et tverrfaglig team er utført. En fullstendig klinisk undersøkelse gjøres hver dag. Blod- og urinanalyse, røntgen thorax, EKG og blodkulturer tas initialt, og hver 7. dag. Transthorax og ransesophageal ekkokardiografi utføres innledningsvis. Alle de tidligere testene, inkludert transøsofageal ekkokardiografi, utføres alltid den kliniske statusen endres. CT-skanning er indisert når det er klinisk mistanke om hjerneslag eller perifere emboli. Kirurgi vurderes og avgjøres individuelt når noen av følgende er tilstede: hjertesvikt, periannulære komplikasjoner, vedvarende >10 mm vegetasjon etter systemisk embolisering, eller vedvarende infeksjon (feber eller positive blodkulturer etter 7 dager med korrekt antibiotikabehandling én gang til kilder til feber er utelukket). Den spesifikke kirurgiske teknikken vil bli bestemt av kirurgen i henhold til graden av vevdestruksjon og vil være rettet mot å fjerne det infiserte vevet og å reparere de skadede strukturene eller, hvis dette ikke er mulig, å implantere kardiovaskulær protese.

Hvis pasienten oppfyller noen av høyrisikokriteriene, randomiseres han eller hun til den toppmoderne terapeutiske strategien ovenfor eller den tidlige kirurgiske strategien. I sistnevnte må operasjon utføres innen 48 timer etter randomisering. Derfor kan ikke tiden fra første kontakt til sykehus til operasjon være lengre enn 5 dager (3 dager for å ha transøsofageal undersøkelse og blodkulturene tilgjengelig og 2 dager for randomisering til operasjon). Studieflytskjemaet er vist i figur 1.

Den eneste hendelsen som skal vurderes i den statistiske analysen vil være død innen 30 dager etter innleggelse. Studien vil bli forlenget og pasientene vil bli fulgt i 1 år. I langtidsanalysen vil død og en ny episode av endokarditt bli betraktet som de eneste hendelsene. Tabell II viser studieplanen og prosedyrene. Tabell III viser langsiktig delstudieplan og prosedyrer

Protokollen er godkjent av den lokale etiske komiteen ved følgende institusjoner: 1) Universitary Clinic Hospital, Valladolid, Spania; 2) Universitary Clinic Hospital San Carlos, Madrid, Spania; 3) Universitary Clinic Hospital Valle Hebrón, Barcelona, ​​Spania. Det blir for tiden evaluert av kardiologer og hjertekirurger fra: 1) Universitary Clinic Hospital Gregorio Marañón, Madrid, Spania; 2) Clinic Hospital, Barcelona, ​​Spania; 3) Tyske Trias i Pujol sykehus, Badalona, ​​Barcelona, ​​Spania.

STATISTISKE HENSYN Bestemmelse av utvalgsstørrelse Studien vil bli drevet for å adressere den primære hypotesen om at en beslutning om å operere akutt pasienter med høyrisikoendokarditt vil redusere dødeligheten på sykehus sammenlignet med pasienter som behandles med den moderne strategien. Således ble prøvestørrelsen beregnet basert på antakelsen om 30 % av dødeligheten i den moderne gruppen (19) mot 13 % i den tidlige operasjonsgruppen (17 % relativ reduksjon). En prøvestørrelse på 206 pasienter vil gi en studiekraft på 80 % med et 2-sidig α-nivå på 0,05. Som et resultat, forutsatt 5 % av tapene i løpet av studieperioden, er det nødvendig med en prøvestørrelse på 216 registrerte pasienter med 108 i hver gruppe.

Randomisering Når pasienten har overholdt protokollkrav og har signert det informerte samtykket, vil han eller hun inkluderes i studien og randomiseres til en av de to strategiene. Randomisering vil bli utført med blokker på fire og seks pasienter av et automatisert tildelingssystem. Blokker vil bli randomisert på nytt for å unngå å vite blokkstørrelsen. Alle beregninger er utført med C4-Study design pack (Glaxo Wellcome V1.1)

Uavhengigheten vil være garantert fordi personen som foretar prosessen vil bli kontaktet på telefon og vil ikke ta noen kliniske avgjørelser om pasienten.

Sikkerhetsspørsmål En mellomliggende analyse vil bli gjort for å kontrollere kvaliteten på informasjonen som samles inn og for å kontrastere hypotesen til studien. Studien vil bli stanset dersom en frekvens av uønskede hendelser høyere enn forventet observeres.

Statistisk analyse Når denne informasjonen er samlet inn og kontrollert, starter den statistiske analysen. Statistisk analyse av data vil følge intention-to-treat-prinsippet, det vil si at pasienter vil bli analysert i henhold til behandlingsarmen de ble randomisert til, uavhengig av etterlevelse av den tildelte behandlingen. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet med t-Student test og U Mann-Whitney test for ikke-normalfordelte variabler og kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Chi-Square test og Fishers eksakte test når det er hensiktsmessig.

Fordelingen av tid til hendelsesvariabler vil bli estimert ved Kaplan-Meier metoden, behandlingseffekter vil sammenlignes med log-rank test. Cox-regresjonsmetoden vil bli brukt for å estimere fareforholdet og 95 % konfidensintervall. All test vil være tosidig og p-verdier på mindre enn 0,05 vil bli vurdert for å indikere statistisk signifikans. Statistisk analyse vil bli utført med SPSS programvare V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)