Uzasadnienie, projekt i metody badania wczesnej chirurgii w zakaźnym zapaleniu wsierdzia (ENDOVAL) (ENDOVAL)

TŁO Podczas gdy śmiertelność została dramatycznie zmniejszona w niektórych obszarach chorób serca dzięki ciągłemu postępowi w leczeniu, zapalenie wsierdzia pozostaje chorobą o wysokiej śmiertelności, ze stałym odsetkiem śmiertelności w ciągu ostatnich 30 lat. To frustrujące porównanie może wyjaśnić kilka powodów. Zmieniający się model epidemiologii zapalenia wsierdzia z pewnością przyczynił się do wciąż wysokiej śmiertelności. Pacjenci są starsi, protezy i szpitalne zapalenie wsierdzia są obecnie częstsze, a czynnik sprawczy zwiększa się w przypadku Staphylococcus aureus. Ale badacze kliniczni w tej dziedzinie muszą być świadomi naszej winy polegającej na tym, że nie prowadzimy badań opartych na dowodach. Istnieje niedostatek kompleksowych informacji i brakuje dowodów wysokiej jakości. W rzeczywistości nie ma ani jednego randomizowanego badania dotyczącego najtrudniejszej decyzji w zapaleniu wsierdzia, jaką jest podjęcie decyzji, czy i kiedy należy podjąć operację w aktywnej fazie choroby. Dlatego wytyczne dotyczące leczenia zapalenia wsierdzia, przyjęte przez najbardziej prestiżowe towarzystwa naukowe, są poparte umiarkowanym (poziom B) lub niskim poziomem dowodów (poziom C). Ani jedno zalecenie dotyczące leczenia zachowawczego czy chirurgicznego nie opiera się na wysokim poziomie dowodów (poziom A). Niestety nadal prawdą jest, że „w opiece nad chorymi na zapalenie wsierdzia jest wciąż tyle samo sztuki, co nauki”. Jedynym sposobem, w jaki badacze mogą zrównoważyć wskazówkę na korzyść nauki, jest promowanie randomizowanych badań klinicznych z wystarczającą mocą, aby odpowiedzieć na nierozstrzygnięte kluczowe pytania kliniczne. Niektórzy zachęcają do wybrania tego utworu; inni sugerowali jednak, że nie można przeprowadzić randomizowanego badania porównującego leczenie zachowawcze z chirurgicznym w zapaleniu wsierdzia.

Wytyczne amerykańskie i europejskie podają z poziomem wiarygodności B lub C i z subtelnymi różnicami, że operację należy rozważyć w czynnym zapaleniu wsierdzia w następujących sytuacjach: niewydolność serca, nieprawidłowości zastawkowe (pęknięcie, perforacja lub pęknięcie), powikłania okołopiersiowe, uporczywa wegetacja po embolizacja ogólnoustrojowa, wzrost wegetacji pomimo odpowiednich antybiotyków, uporczywe zakażenie oraz zakażenie drobnoustrojami, o których wiadomo, że nie można ich wyleczyć za pomocą terapii przeciwdrobnoustrojowej.

Wszystkie te wskazania są dobrze znanymi predyktorami złego krótkoterminowego wyniku w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia i zakłada się, że operacja korzystnie zmienia to rokowanie. Wiadomo już jednak, że wyniki operacji są gorsze, jeśli pacjent ma niewydolność serca lub przetrwałą infekcję. Poza tym predyktory te bardzo często pojawiają się po kilku dniach od wstępnego rozpoznania. Wreszcie, wczesna operacja w aktywnym zapaleniu wsierdzia wykazała niższą śmiertelność w porównaniu ze zwykłym podejściem medyczno-chirurgicznym. Na tej podstawie wysuwamy hipotezę, że jeśli będziemy czekać na pojawienie się predyktorów złego rokowania, operacja może nastąpić za późno. Jeśli mimo to operacja zostanie wykonana w ciągu pierwszych 3 dni po przyjęciu u chorych z grupy wysokiego ryzyka przed pogorszeniem się przebiegu klinicznego, rokowanie może ulec poprawie. Aby przetestować tę hipotezę, należy zidentyfikować czynniki, które definiują wczesny profil wysokiego ryzyka. W tym celu podjęliśmy prospektywne, wieloośrodkowe badanie obejmujące 317 pacjentów z lewostronnym zapaleniem wsierdzia i wykazaliśmy, że niewydolność serca, gronkowiec złocisty i powikłania okołopierścieniowe wykryte w ciągu 72 godzin od przyjęcia identyfikują pacjentów ze złym rokowaniem.

Podsumowując, predyktory złego rokowania dostępne w ciągu 72 godzin po przyjęciu mogą dokładnie identyfikować pacjentów wysokiego ryzyka. Wstępny profil kliniczny i wyniki pierwszego echokardiogramu przezprzełykowego oraz wstępnych posiewów krwi są wystarczająco dokładne, aby podzielić pacjentów na grupy wysokiego i niskiego ryzyka. To, czy wczesna operacja może poprawić rokowanie, gdy jest przeprowadzana w pierwszym przypadku, jest atrakcyjną hipotezą, której dotychczas nie testowano.

Gdy będziemy w stanie wcześnie zidentyfikować profil wysokiego ryzyka w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia, kolejnym krokiem musi być randomizowane badanie, w którym najnowocześniejsza strategia terapeutyczna dla pacjentów z zapaleniem wsierdzia (leczenie zachowawcze i operacja, jeśli są czynnikami prognostycznymi złego rokowania) pojawiają się wcześnie lub późno w procesie chorobowym) porównuje się z wczesnym podejściem chirurgicznym. Oczywiście operacji i leczenia nie można porównywać i byłoby to nieetyczne. To, co projektujemy, to badanie porównujące dwie różne strategie terapeutyczne u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, najnowocześniejsze podejście proponowane przez międzynarodowe towarzystwa oraz strategię wczesnej chirurgii, która obejmuje dwa następujące po sobie etapy: 1) identyfikację wysokiego ryzyka -ryzyka pacjentów za pomocą predyktorów dostępnych w ciągu 72 godzin od przyjęcia; 2) zabieg operacyjny w ciągu 48 godzin od zaliczenia chorego do grupy wysokiego ryzyka.

METODY

Hipoteza badawcza Nasza hipoteza jest taka, że ​​wczesna operacja u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z aktywnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia zmniejsza śmiertelność i powinna być uważana za leczenie z wyboru w tej populacji.

Cel badania Naszym celem jest porównanie 30-dniowej śmiertelności chorych z grupy wysokiego ryzyka z czynnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia pomiędzy wczesnym podejściem chirurgicznym (operacja wykonana w ciągu pierwszych 48 godzin po włączeniu lub 5 dni po wstępnym rozpoznaniu) a stanem najnowocześniejsze leczenie tej choroby (leczenie zachowawcze, a następnie operacja, jeśli czynniki rokownicze pojawiają się wcześnie lub późno).

Populacja badana Wstępną populację badaną stanowią chorzy z czynnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia w początkowej fazie choroby (mniej niż 5 dni od rozpoznania), którzy nie spełniają kryteriów wykluczenia (tab. I). Rozpoznanie infekcyjnego zapalenia wsierdzia zostanie przeprowadzone według zmodyfikowanych kryteriów Duke'a. Pacjenci, którzy wymagają pilnej operacji (niewydolność serca, wstrząs septyczny lub grzybicze zapalenie wsierdzia) są szybko kierowani na operację. Pacjenci, u których od diagnozy do pierwszego kontaktu z naszymi ośrodkami minęło więcej niż 5 dni, są wykluczeni, ponieważ nie można zastosować do nich koncepcji wczesnej operacji. Ryzyko chirurgiczne powyżej 40% obliczone za pomocą logistycznego systemu Euroscore jest również wykluczone, ponieważ ich stan przedoperacyjny jest tak zły, że ryzyko chirurgiczne uniemożliwia dostęp chirurgiczny. Pacjenci z udarem niedokrwiennym lub krwotocznym również są wykluczeni ze względu na bardzo trudne postępowanie w okresie okołooperacyjnym, co może wprowadzać błąd w wynikach.

Projekt badania Pacjenci bez żadnych kryteriów wykluczających zostaną podzieleni na dwie grupy w zależności od profilu ryzyka. Gdy pacjent nie spełnia żadnego z kryteriów wysokiego ryzyka, jest uważany za pacjenta niskiego ryzyka i jest leczony zgodnie z najnowocześniejszą strategią terapeutyczną, zgodnie z wytycznymi przyjętymi przez różne międzynarodowe towarzystwa: zarządzanie medyczne przez multidyscyplinarny zespół jest zakończone. Codziennie przeprowadzane jest pełne badanie kliniczne. Badanie krwi i moczu, prześwietlenie klatki piersiowej, EKG i posiewy krwi są pobierane początkowo i co 7 dni. Początkowo wykonuje się echokardiografię przezklatkową i przezprzełykową. Wszystkie dotychczasowe badania, w tym echokardiografia przezprzełykowa, wykonywane są zawsze przy zmianie stanu klinicznego. Tomografia komputerowa jest wskazana w przypadku klinicznego podejrzenia udaru mózgu lub zatorów obwodowych. Operacja jest rozważana i podejmowana indywidualnie w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów: niewydolność serca, powikłania okołopiersiowe, utrzymująca się wegetacja >10 mm po zatorowości systemowej lub utrzymująca się infekcja (gorączka lub dodatni wynik posiewu krwi po 7 dniach prawidłowej antybiotykoterapii po drugiej źródła gorączki są wykluczone). Konkretna technika chirurgiczna zostanie ustalona przez chirurga w zależności od stopnia zniszczenia tkanki i będzie miała na celu usunięcie zakażonej tkanki i naprawę uszkodzonych struktur lub, jeśli nie jest to możliwe, wszczepienie protezy sercowo-naczyniowej.

Jeśli pacjent spełnia którekolwiek z kryteriów wysokiego ryzyka, jest losowo przydzielany do wyżej wymienionej nowoczesnej strategii terapeutycznej lub do wczesnej strategii chirurgicznej. W tym drugim przypadku operacja musi być przeprowadzona w ciągu 48 godzin po randomizacji. W związku z tym czas od pierwszego kontaktu ze szpitalem do operacji nie może być dłuższy niż 5 dni (3 dni na wykonanie badania przezprzełykowego i dostępnych posiewów krwi oraz 2 dni na randomizację do zabiegu). Schemat badania przedstawiono na rycinie 1.

Jedynym zdarzeniem, które należy uwzględnić w analizie statystycznej, będzie zgon w ciągu 30 dni od przyjęcia. Badanie będzie przedłużone, a pacjenci będą obserwowani przez 1 rok. W analizie długoterminowej jedynymi zdarzeniami będą zgon i nowy epizod zapalenia wsierdzia. Tabela II przedstawia harmonogram i procedury badania. Tabela III przedstawia harmonogram i procedury długoterminowego badania częściowego

Protokół został zatwierdzony przez lokalną komisję etyczną następujących instytucji: 1) Uniwersytecki Szpital Kliniczny, Valladolid, Hiszpania; 2) Uniwersytecki Szpital Kliniczny San Carlos, Madryt, Hiszpania; 3) Uniwersytecki Szpital Kliniczny Valle Hebrón, Barcelona, ​​Hiszpania. Obecnie jest oceniany przez kardiologów i kardiochirurgów z: 1) Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego Gregorio Marañón, Madryt, Hiszpania; 2) Szpital Kliniczny, Barcelona, ​​Hiszpania; 3) Niemiecki szpital Trias i Pujol, Badalona, ​​Barcelona, ​​Hiszpania.

WZGLĘDY STATYSTYCZNE Określenie wielkości próby Badanie będzie miało moc wyjściową, aby odpowiedzieć na pierwotną hipotezę, że decyzja o pilnej operacji pacjentów z zapaleniem wsierdzia wysokiego ryzyka zmniejszy śmiertelność wewnątrzszpitalną w porównaniu z pacjentami leczonymi z wykorzystaniem najnowocześniejszej strategii. W związku z tym wielkość próby została obliczona przy założeniu 30% śmiertelności w grupie ze stanem techniki (19) w porównaniu z 13% w grupie wczesnej operacji (względna redukcja o 17%). Wielkość próby 206 pacjentów da moc badania 80% przy dwustronnym poziomie α równym 0,05. W rezultacie, zakładając 5% strat w okresie badania, potrzebna jest próba o wielkości 216 włączonych pacjentów, po 108 w każdej grupie.

Randomizacja Gdy pacjent spełni wymagania protokołu i podpisze świadomą zgodę, zostanie włączony do badania i przydzielony losowo do jednej z dwóch strategii. Randomizacja zostanie przeprowadzona z blokami czterech i sześciu pacjentów przez zautomatyzowany system przydziału. Bloki będą ponownie losowane, aby uniknąć znajomości rozmiaru bloku. Wszystkie obliczenia zostały wykonane za pomocą pakietu projektowego C4-Study (Glaxo Wellcome V1.1)

Niezależność będzie gwarantowana, ponieważ osoba przeprowadzająca proces będzie kontaktowana telefonicznie i nie będzie podejmować żadnych decyzji klinicznych dotyczących pacjenta.

Kwestie bezpieczeństwa Zostanie przeprowadzona analiza pośrednia, aby kontrolować jakość zebranych informacji i skonfrontować hipotezę badania. Badanie zostanie przerwane, jeśli zostanie zaobserwowany odsetek zdarzeń niepożądanych wyższy niż oczekiwano.

Analiza statystyczna Po zebraniu i sprawdzeniu tych informacji rozpocznie się analiza statystyczna. Analiza statystyczna danych będzie zgodna z zasadą zamiaru leczenia, to znaczy pacjenci będą analizowani zgodnie z ramieniem leczenia, do którego zostali losowo przydzieleni, niezależnie od przestrzegania przydzielonego leczenia. Zmienne ciągłe zostaną porównane z testem t-Studenta i testem U Manna-Whitneya dla zmiennych o rozkładzie innym niż normalny, a zmienne kategoryczne zostaną porównane z testem chi-kwadrat i dokładnym testem Fishera, jeśli będzie to właściwe.

Rozkład zmiennych czasowych do wystąpienia zdarzenia zostanie oszacowany metodą Kaplana-Meiera, efekty leczenia zostaną porównane za pomocą testu log-rank. Metoda regresji Coxa zostanie wykorzystana do oszacowania współczynnika ryzyka i 95% przedziału ufności. Wszystkie testy będą dwustronne, a wartości p mniejsze niż 0,05 będą uważane za wskazujące na istotność statystyczną. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania SPSS V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)