Justificativa, Desenho e Métodos para o Estudo de Cirurgia Precoce em Endocardite Infecciosa (ENDOVAL) (ENDOVAL)

ANTECEDENTES Enquanto a mortalidade foi drasticamente reduzida em algumas áreas de doenças cardíacas graças ao progresso contínuo no tratamento, a endocardite continua sendo uma doença de alta mortalidade com porcentagens constantes de mortalidade nos últimos 30 anos. Vários motivos podem ajudar a explicar essa comparação frustrante. A mudança no padrão epidemiológico da endocardite certamente contribuiu para a mortalidade ainda elevada. Os pacientes são mais velhos, as endocardites protéticas e nosocomiais são atualmente mais frequentes e o Staphylococcus aureus tem aumentado como agente causador. Mas os investigadores clínicos neste campo devem estar cientes de nossa falha em não gerar investigações baseadas em evidências. Existe uma escassez de informações abrangentes e faltam evidências de alta qualidade. De fato, não existe um único estudo randomizado sobre a decisão mais desafiadora na endocardite, que é decidir se e quando a cirurgia deve ser realizada na fase ativa da doença. Portanto, as diretrizes de tratamento da endocardite endossadas pelas mais prestigiadas sociedades científicas são sustentadas por moderado (nível B) ou baixo nível de evidência (nível C). Nem mesmo uma única recomendação sobre tratamento médico versus cirúrgico é baseada em alto nível de evidência (nível A). Infelizmente, ainda é verdade que "ainda há tanta arte quanto ciência no cuidado de pacientes com endocardite". A única maneira de os investigadores equilibrarem a gorjeta em favor da ciência é promovendo estudos clínicos randomizados com poder suficiente para responder a questões clínicas cruciais não resolvidas. Alguns encorajam seguir esse caminho; foi sugerido por outros, no entanto, que um estudo randomizado comparando o tratamento clínico versus cirúrgico na endocardite não pode ser realizado.

Diretrizes americanas e européias afirmam com nível de evidência B ou C, e com diferenças sutis, que a cirurgia deve ser considerada na endocardite ativa nas seguintes situações: insuficiência cardíaca, anormalidades valvares (deiscência, perfuração ou ruptura), complicações perianulares, vegetação persistente após embolização sistêmica, aumento do tamanho da vegetação apesar dos antibióticos apropriados, infecção persistente e infecção por microorganismos conhecidos por não serem curados pela terapia antimicrobiana.

Todas essas indicações são preditores bem conhecidos de mau resultado a curto prazo na endocardite infecciosa e presume-se que a cirurgia altere favoravelmente esse prognóstico. No entanto, já se sabe que os resultados da cirurgia são piores se os pacientes tiverem insuficiência cardíaca ou infecção persistente. Além disso, esses preditores aparecem com muita frequência após vários dias do diagnóstico inicial. Por fim, a cirurgia precoce na endocardite ativa tem demonstrado menor mortalidade quando comparada à abordagem médico-cirúrgica usual. Com base nesse histórico, levantamos a hipótese de que, se esperarmos que os preditores de mau prognóstico apareçam, a cirurgia pode chegar tarde demais. Se, no entanto, a cirurgia for realizada nos primeiros 3 dias após a admissão em pacientes com perfil de alto risco antes do agravamento do curso clínico, o prognóstico pode ser melhorado. Para testar essa hipótese, é preciso identificar os fatores que definem o perfil precoce de alto risco. Com esse objetivo, realizamos um estudo multicêntrico prospectivo em 317 pacientes com endocardite do lado esquerdo e demonstramos que insuficiência cardíaca, Staphylococcus aureus e complicações perianulares detectadas até 72 horas após a admissão identificam pacientes com mau prognóstico.

Em resumo, os preditores de mau prognóstico disponíveis dentro de 72 horas após a admissão podem identificar com precisão os pacientes de alto risco. O perfil clínico inicial e os resultados do primeiro ecocardiograma transesofágico e das hemoculturas iniciais são precisos o suficiente para estratificar os pacientes em alto e baixo risco. Se a cirurgia precoce pode melhorar o prognóstico quando realizada no primeiro é uma hipótese atraente nunca testada até agora.

Uma vez que possamos identificar precocemente um perfil de alto risco na endocardite infecciosa, o passo seguinte tem que ser um estudo randomizado no qual a estratégia terapêutica de ponta para pacientes com endocardite (tratamento médico e cirurgia se preditores de mau prognóstico aparecem precocemente ou tardiamente no processo da doença) é comparada a uma abordagem cirúrgica precoce. Claro, cirurgia e tratamento médico não podem ser comparados e seria antiético fazê-lo. O que estamos desenhando é um estudo para comparar duas diferentes estratégias terapêuticas em pacientes de alto risco, a abordagem estado-da-arte, proposta pelas sociedades internacionais, e a estratégia de cirurgia precoce que inclui duas etapas consecutivas: 1) identificação de alta -pacientes de risco por meio de preditores disponíveis até 72 horas após a admissão; 2) cirurgia dentro de 48 horas após a inclusão de um paciente no grupo de alto risco.

MÉTODOS

Hipótese do estudo Nossa hipótese é que a cirurgia precoce em pacientes de alto risco com endocardite infecciosa ativa diminui a mortalidade e deve ser considerada o tratamento de escolha nessa população.

Objetivos do estudo Nosso objetivo é comparar a taxa de mortalidade em 30 dias em pacientes de alto risco com endocardite infecciosa ativa entre uma abordagem cirúrgica precoce (cirurgia realizada nas primeiras 48 horas após a inclusão ou 5 dias após o diagnóstico inicial) e o estado de tratamento de ponta nesta doença (tratamento médico seguido de cirurgia se os preditores de mau prognóstico aparecerem precocemente ou tardiamente).

População do estudo Nossa população inicial do estudo é composta por pacientes com endocardite infecciosa ativa na fase inicial da doença (menos de 5 dias do diagnóstico) que não preenchem os critérios de exclusão (tabela I). O diagnóstico de endocardite infecciosa será realizado de acordo com os critérios modificados de Duke. Pacientes que necessitam de cirurgia urgente (insuficiência cardíaca, choque séptico ou endocardite fúngica) são rapidamente encaminhados para cirurgia. Excluem-se os doentes com mais de 5 dias entre o diagnóstico e o primeiro contacto com os nossos centros, uma vez que não lhes é aplicável o conceito de cirurgia precoce. Um risco cirúrgico superior a 40% calculado por meio do sistema logístico Euroscore também é excluído, pois seu estado pré-operatório é tão ruim que o risco cirúrgico proíbe uma abordagem cirúrgica. Pacientes com AVC isquêmico ou hemorrágico também são excluídos devido ao seu manejo muito difícil durante o período perioperatório, o que pode introduzir viés nos resultados.

Desenho do estudo Os pacientes sem nenhum critério de exclusão serão divididos em dois grupos de acordo com o perfil de risco. Quando o paciente não preenche nenhum dos critérios de alto risco, é considerado um paciente de baixo risco e é manejado com a estratégia terapêutica mais moderna, de acordo com as diretrizes aceitas pelas diferentes sociedades internacionais: o manejo médico por uma equipe multidisciplinar é realizado. Um exame clínico completo é feito todos os dias. Análises de sangue e urina, radiografia de tórax, eletrocardiograma e hemoculturas são feitas inicialmente e a cada 7 dias. A ecocardiografia transtorácica e ransesofágica é realizada inicialmente. Todos os exames anteriores, inclusive ecocardiografia transesofágica, são realizados sempre que o quadro clínico se altera. A tomografia computadorizada é indicada quando há suspeita clínica de acidente vascular cerebral ou embolia periférica. A cirurgia é considerada e decidida individualmente quando qualquer um dos seguintes está presente: insuficiência cardíaca, complicações perianulares, vegetação persistente > 10 mm após embolização sistêmica ou infecção persistente (febre ou hemoculturas positivas após 7 dias de tratamento antibiótico correto uma vez outro fontes de febre são descartadas). A técnica cirúrgica específica será decidida pelo cirurgião de acordo com o grau de destruição tissular e terá como objetivo remover o tecido infectado e reparar as estruturas danificadas ou, na sua impossibilidade, implantar prótese cardiovascular.

Se o paciente atender a qualquer um dos critérios de alto risco, ele será randomizado para a estratégia terapêutica de ponta mencionada acima ou para a estratégia cirúrgica precoce. Neste último, a cirurgia deve ser realizada em até 48 horas após a randomização. Portanto, o tempo desde o primeiro contato com o hospital até a cirurgia não pode ser superior a 5 dias (3 dias para disponibilizar o exame transesofágico e as hemoculturas e 2 dias para randomização para cirurgia). O fluxograma do estudo é mostrado na figura 1.

O único evento a ser considerado na análise estatística será o óbito até 30 dias após a internação. O estudo será prolongado e os pacientes serão acompanhados por 1 ano. Na análise de longo prazo, óbito e novo episódio de endocardite serão considerados os únicos eventos. A Tabela II descreve o cronograma e os procedimentos do estudo. A Tabela III descreve o cronograma e os procedimentos do subestudo de longo prazo

O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética local das seguintes instituições: 1) Hospital Universitário de Clínicas, Valladolid, Espanha; 2) Hospital Universitário de Clínicas San Carlos, Madri, Espanha; 3) Hospital Universitário de Clínicas Valle Hebrón, Barcelona, ​​Espanha. Atualmente está sendo avaliado por cardiologistas e cirurgiões cardíacos de: 1) Hospital Universitário de Clínicas Gregorio Marañón, Madri, Espanha; 2) Hospital Clínic, Barcelona, ​​Espanha; 3) Hospital Alemão Trias i Pujol, Badalona, ​​Barcelona, ​​Espanha.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS Determinação do tamanho da amostra O estudo terá poder para abordar a hipótese principal de que a decisão de operar em caráter de urgência pacientes com endocardite de alto risco diminuirá a mortalidade intra-hospitalar em comparação com pacientes tratados com a estratégia de ponta. Assim, o tamanho da amostra foi calculado com base na hipótese de 30% de mortalidade no grupo state-to-art (19) versus 13% no grupo de cirurgia precoce (redução relativa de 17%). Um tamanho de amostra de 206 pacientes produzirá um poder de estudo de 80% com um nível α bilateral de 0,05. Como resultado, assumindo 5% de perdas durante o período do estudo, um tamanho de amostra de 216 pacientes inscritos é necessário com 108 em cada grupo.

Randomização Uma vez que o paciente tenha cumprido os requisitos do protocolo e assinado o consentimento informado, ele ou ela será incluído no estudo e randomizado para uma das duas estratégias. A randomização será realizada com blocos de quatro e seis pacientes por um sistema de atribuição automatizado. Os blocos serão randomizados novamente para evitar saber o tamanho do bloco. Todos os cálculos foram realizados com o pacote de design C4-Study (Glaxo Wellcome V1.1)

A independência estará garantida porque a pessoa que faz o processo será contactada por telefone e não tomará qualquer decisão clínica sobre o paciente.

Questões de segurança Uma análise intermediária será feita para controlar a qualidade das informações coletadas e para contrastar a hipótese do estudo. O estudo será interrompido se for observada uma taxa de eventos adversos maior do que o esperado.

Análise estatística Uma vez coletadas e verificadas essas informações, a análise estatística será iniciada. A análise estatística dos dados seguirá o princípio da intenção de tratar, ou seja, os pacientes serão analisados ​​de acordo com o braço de tratamento para o qual foram randomizados, independentemente da adesão ao tratamento designado. Variáveis ​​contínuas serão comparadas com teste t-Student e teste U Mann-Whitney para variáveis ​​não normalmente distribuídas e variáveis ​​categóricas serão comparadas com teste qui-quadrado e teste exato de Fisher quando apropriado.

A distribuição das variáveis ​​de tempo para evento será estimada pelo método de Kaplan-Meier, os efeitos do tratamento serão comparados com o teste de log-rank. O método de regressão de Cox será usado para estimar a taxa de risco e intervalo de confiança de 95%. Todos os testes serão bilaterais e valores de p menores que 0,05 serão considerados para indicar significância estatística. A análise estatística será realizada com o software SPSS V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA)