Infektiivisen endokardiitin tutkimuksen (ENDOVAL) varhaisen kirurgian perusteet, suunnittelu ja menetelmät (ENDOVAL)

TAUSTA Vaikka kuolleisuus on vähentynyt dramaattisesti joillakin sydänsairauksien alueilla hoidon jatkuvan edistymisen ansiosta, endokardiitti on edelleen korkean kuolleisuuden sairaus, jonka kuolleisuusprosentti on tasainen viimeisten 30 vuoden aikana. Useat syyt voivat auttaa selittämään tämän turhauttavan vertailun. Endokardiitin epidemiologian muuttuva malli on varmasti vaikuttanut edelleen korkeaan kuolleisuuteen. Potilaat ovat ikääntyneitä, proteettinen ja sairaalan endokardiitti ovat tällä hetkellä yleisempiä, ja Staphylococcus aureus on lisääntynyt aiheuttajana. Mutta tämän alan kliinisten tutkijoiden on oltava tietoisia virheestämme, kun emme luo näyttöön perustuvia tutkimuksia. Kattavaa tietoa on niukasti ja laadukasta näyttöä ei ole. Itse asiassa ei ole saatavilla edes yhtä satunnaistettua tutkimusta endokardiitin haastavimmasta päätöksestä, joka on päättää, onko sairauden aktiivisessa vaiheessa tehtävä leikkaus ja milloin se on tehtävä. Siksi arvostetuimpien tieteellisten järjestöjen hyväksymiä endokardiitin hoitoa koskevia ohjeita tukee kohtalainen (taso B) tai alhainen näyttö (taso C). Edes yksikään suositus lääketieteellisestä vs. kirurgisesta hoidosta ei perustu korkeaan näyttöön (taso A). Valitettavasti on edelleen totta, että "endokardiittipotilaiden hoidossa on edelleen yhtä paljon taidetta kuin tiedettä". Ainoa tapa, jolla tutkijat voivat tasapainottaa kärjen tieteen hyväksi, on edistää satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia, joilla on tarpeeksi voimaa vastata ratkaisemattomiin ratkaiseviin kliinisiin kysymyksiin. Jotkut rohkaisevat ottamaan tätä polkua; muut ovat kuitenkin ehdottaneet, että satunnaistettua tutkimusta, jossa verrataan endokardiitin lääketieteellistä ja kirurgista hoitoa, ei voida suorittaa.

Amerikkalaisissa ja eurooppalaisissa ohjeissa todetaan todisteiden tasoilla B tai C ja pienin eroin, että leikkausta tulee harkita aktiivisessa endokardiitissa seuraavissa tilanteissa: sydämen vajaatoiminta, läppäpoikkeavuudet (aukeaminen, perforaatio tai repeämä), periannaaliset komplikaatiot, jatkuva kasvillisuus sen jälkeen. systeeminen embolisaatio, kasvillisuuden koon kasvu asianmukaisista antibiooteista huolimatta, jatkuva infektio ja mikro-organismien aiheuttama infektio, joita ei tiedetä parantuvan antimikrobisella hoidolla.

Kaikki nämä indikaatiot ovat hyvin tunnettuja ennusteita huonosta lyhytaikaisesta lopputuloksesta infektoivassa endokardiitissa, ja leikkauksen oletetaan muuttavan suotuisasti tätä ennustetta. On kuitenkin jo tiedossa, että leikkauksen tulokset ovat huonompia, jos potilaalla on sydämen vajaatoiminta tai jatkuva infektio. Lisäksi nämä ennustajat ilmaantuvat hyvin usein useiden päivien jälkeen alkuperäisen diagnoosin jälkeen. Lopuksi aktiivisen endokardiitin varhainen leikkaus on osoittanut alhaisempaa kuolleisuutta verrattuna tavanomaiseen lääketieteelliseen kirurgiseen lähestymistapaan. Tämän taustan perusteella oletamme, että jos odotamme huonon ennusteen ennustajien ilmestymistä, leikkaus voi tulla liian myöhään. Jos leikkaus kuitenkin tehdään kolmen ensimmäisen päivän kuluessa vastaanottoon ottamisesta potilaille, joilla on korkea riskiprofiili, ennen kuin kliininen kulku pahenee, ennuste saattaa parantua. Tämän hypoteesin testaamiseksi on tunnistettava tekijät, jotka määrittävät varhaisen korkean riskin profiilin. Tätä tarkoitusta varten suoritimme prospektiivisen, monikeskustutkimuksen 317 potilaalla, joilla oli vasemmanpuoleinen endokardiitti, ja osoitimme, että sydämen vajaatoiminta, Staphylococcus aureus ja periannulaariset komplikaatiot havaittiin 72 tunnin kuluessa vastaanottoon ottamisesta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että huonon ennusteen ennustajat, jotka ovat saatavilla 72 tunnin kuluessa sisäänpääsystä, voivat tunnistaa tarkasti suuren riskin potilaat. Alkuperäinen kliininen profiili ja ensimmäisen transesofageaalisen kaikukardiogrammin ja ensimmäisten veriviljelmien tulokset ovat riittävän tarkkoja, jotta potilaat voidaan jakaa korkea- ja matalariskisiin. Se, voiko varhainen leikkaus parantaa ennustetta, kun se suoritetaan entisessä, on houkutteleva hypoteesi, jota ei ole toistaiseksi testattu.

Kun pystymme tunnistamaan varhain korkean riskin profiilin tarttuvassa endokardiitissa, seuraavan vaiheen on oltava satunnaistettu tutkimus, jossa käytetään uusinta terapeuttista strategiaa endokardiitista kärsiville potilaille (lääkehoito ja leikkaus, jos ennustavat huonoa ennustetta esiintyvät varhaisessa tai myöhäisessä sairausprosessissa) verrataan varhaiseen kirurgiseen lähestymistapaan. Leikkausta ja lääkehoitoa ei tietenkään voi verrata, ja se olisi epäeettistä tehdä niin. Suunnittelemme tutkimuksen, jossa verrataan kahta erilaista terapeuttista strategiaa korkean riskin potilailla, kansainvälisten järjestöjen ehdottamaa uusinta lähestymistapaa ja varhaisen kirurgian strategiaa, joka sisältää kaksi peräkkäistä vaihetta: 1) korkean riskin tunnistaminen. -riskiä potilaat ennakoijien avulla, jotka ovat saatavilla 72 tunnin sisällä vastaanotosta; 2) leikkaus 48 tunnin sisällä potilaan sisällyttämisestä riskiryhmään.

MENETELMÄT

Tutkimushypoteesi Hypoteesimme on, että varhainen leikkaus korkean riskin potilailla, joilla on aktiivinen tarttuva endokardiitti, vähentää kuolleisuutta, ja sitä tulisi pitää tässä populaatiossa ensisijaisena hoitona.

Tutkimuksen tavoitteet Tavoitteenamme on verrata 30 päivän kuolleisuutta korkean riskin potilailla, joilla on aktiivinen tarttuva endokardiitti varhaisen kirurgisen lähestymistavan (leikkaus suoritetaan ensimmäisten 48 tunnin sisällä sisällyttämisestä tai 5 päivää alkuperäisen diagnoosin jälkeen) ja tilan välillä. tämän taudin tekniikan tason mukainen hoito (lääkehoito, jota seuraa leikkaus, jos huonon ennusteen ennustajat ilmaantuvat aikaisin tai myöhään).

Tutkimuspopulaatio Alkuperäinen tutkimuspopulaatiomme koostuu potilaista, joilla on aktiivinen tarttuva endokardiitti sairauden alkuvaiheessa (alle 5 päivää diagnoosista), jotka eivät täytä poissulkemiskriteerejä (taulukko I). Infektoivan endokardiitin diagnoosi suoritetaan muunnettujen Duken kriteerien mukaisesti. Potilaat, jotka tarvitsevat kiireellistä leikkausta (sydämen vajaatoiminta, septinen sokki tai sieni-endokardiitti), lähetetään nopeasti leikkaukseen. Potilaat, joilla on yli 5 päivää diagnoosin ja ensimmäisen kontaktin välillä, suljetaan pois, koska varhaisen leikkauksen käsitettä ei voida soveltaa heihin. Myös logistisen Euroscore-järjestelmän avulla laskettu yli 40 %:n kirurginen riski on poissuljettu, koska niiden preoperatiivinen tila on niin huono, että leikkausriski estää kirurgisen lähestymistavan. Potilaat, joilla on iskeeminen tai hemorraginen aivohalvaus, suljetaan myös pois, koska sen hoito on erittäin vaikeaa perioperatiivisen ajanjakson aikana, mikä voi aiheuttaa vääristymiä tuloksissa.

Tutkimussuunnitelma Potilaat, joilla ei ole poissulkemiskriteerejä, jaetaan kahteen ryhmään riskiprofiilin mukaan. Kun potilas ei täytä mitään korkean riskin kriteereistä, hänet katsotaan matalariskiseksi potilaaksi ja häntä hoidetaan huippuluokan terapeuttisella strategialla eri kansainvälisten järjestöjen hyväksymien ohjeiden mukaisesti: lääketieteen hallinta monitieteisen tiimin toimesta. Täydellinen kliininen tutkimus tehdään joka päivä. Veri- ja virtsaanalyysit, rintakehän röntgen, EKG ja veriviljelmät otetaan aluksi ja 7 päivän välein. Aluksi suoritetaan transthoracic ja ransesofageaalinen kaikukardiografia. Kaikki aiemmat testit, mukaan lukien transesofageaalinen kaikukardiografia, tehdään aina kliinisen tilan muuttuessa. CT-skannaus on tarkoitettu, jos kliinisesti epäillään aivohalvausta tai perifeeristä embolia. Leikkausta harkitaan ja siitä päätetään yksilöllisesti, kun jokin seuraavista ilmenee: sydämen vajaatoiminta, periannaaliset komplikaatiot, jatkuva >10 mm kasvillisuus systeemisen embolisaation jälkeen tai jatkuva infektio (kuume tai positiiviset veriviljelmät 7 päivän oikean antibioottihoidon jälkeen). kuumeen lähteet suljetaan pois). Kirurgi päättää tietyn leikkaustekniikan kudosvaurion asteen mukaan, ja sen tarkoituksena on poistaa infektoitunut kudos ja korjata vaurioituneet rakenteet tai, jos tämä ei ole mahdollista, implantoida sydän- ja verisuoniproteesi.

Jos potilas täyttää jonkin korkean riskin kriteeristä, hänet satunnaistetaan edellä mainittuun huippuluokan hoitostrategiaan tai varhaiseen leikkausstrategiaan. Jälkimmäisessä tapauksessa leikkaus on suoritettava 48 tunnin kuluessa satunnaistamisen jälkeen. Siksi aika ensimmäisestä kontaktista sairaalaan leikkaukseen ei voi olla pidempi kuin 5 päivää (3 päivää transesofageaalisen tutkimuksen ja veriviljelmien saamiseen ja 2 päivää leikkaukseen satunnaistaminen). Tutkimuksen vuokaavio näkyy kuvassa 1.

Ainoa tilastollisessa analyysissä huomioon otettava tapahtuma on kuolema 30 päivän kuluessa vastaanottopäivästä. Tutkimusta pidennetään ja potilaita seurataan vuoden ajan. Pitkän aikavälin analyysissä kuolema ja uusi endokardiitin episodi katsotaan ainoaksi tapahtumaksi. Taulukossa II on esitetty tutkimusaikataulu ja -menettelyt. Taulukko III kuvaa pitkän aikavälin osatutkimuksen aikataulua ja menettelytapoja

Protokollan on hyväksynyt seuraavien laitosten paikallinen eettinen komitea: 1) Universitary Clinic Hospital, Valladolid, Espanja; 2) San Carlosin yliopistollinen klinikka, Madrid, Espanja; 3) Yliopistoklinikan sairaala Valle Hebrón, Barcelona, ​​Espanja. Sitä arvioivat parhaillaan kardiologit ja sydänkirurgit seuraavista: 1) Gregorio Marañónin yliopistollinen klinikka, Madrid, Espanja; 2) Clínic Hospital, Barcelona, ​​Espanja; 3) Saksalainen Trias i Pujol Hospital, Badalona, ​​Barcelona, ​​Espanja.

TILASTOKOHTAISET NÄKÖKOHDAT Otoskoon määrittäminen Tutkimuksella pyritään käsittelemään ensisijaista hypoteesia, jonka mukaan kiireellisen leikkauksen tekeminen suuren riskin endokardiitista kärsivien potilaiden sairaalassa kuolleisuutta laskee verrattuna potilaisiin, joita hoidetaan huipputason strategialla. Siten otoskoko laskettiin oletuksena 30 % kuolleisuudesta huippuluokan ryhmässä (19) verrattuna 13 %:iin varhaisen leikkauksen ryhmässä (17 % suhteellinen vähennys). 206 potilaan otoskoko tuottaa 80 %:n tutkimustehon ja kaksipuolisen α-tason 0,05. Tämän seurauksena olettaen, että tappiot ovat 5 % tutkimusjakson aikana, otoskoko on 216 potilasta, joista 108 kussakin ryhmässä.

Satunnaistaminen Kun potilas on noudattanut protokollan vaatimuksia ja allekirjoittanut tietoisen suostumuksen, hänet otetaan mukaan tutkimukseen ja satunnaistetaan jompaankumpaan kahdesta strategiasta. Satunnaistaminen suoritetaan neljän ja kuuden potilaan lohkoilla automaattisella määritysjärjestelmällä. Lohkot satunnaistetaan uudelleen, jotta lohkon kokoa ei tiedetä. Kaikki laskelmat on suoritettu C4-Study-suunnittelupaketilla (Glaxo Wellcome V1.1)

Riippumattomuus taataan, koska prosessin tekijä on puhelimitse yhteydessä eikä tee kliinistä päätöstä potilaasta.

Turvallisuuskysymykset Välianalyysi tehdään kerätyn tiedon laadun valvomiseksi ja tutkimuksen hypoteesin vastakkain. Tutkimus keskeytetään, jos havaitaan odotettua enemmän haittavaikutuksia.

Tilastollinen analyysi Kun tiedot on kerätty ja tarkistettu, tilastollinen analyysi alkaa. Tietojen tilastollinen analyysi noudattaa aikomus-hoitoperiaatetta, eli potilaat analysoidaan sen hoitohaaran mukaan, johon heidät satunnaistettiin, riippumatta määrätyn hoidon noudattamisesta. Jatkuvia muuttujia verrataan t-Student-testiin ja U Mann-Whitney -testiin epänormaalijakautuneiden muuttujien osalta, ja kategorisia muuttujia verrataan Chi-Square-testiin ja Fisherin tarkkaan testiin tarvittaessa.

Ajan jakauma tapahtumamuuttujiin arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä, hoitovaikutuksia verrataan log-rank-testiin. Cox-regressiomenetelmää käytetään riskisuhteen ja 95 %:n luottamusvälin arvioimiseen. Kaikki testit ovat kaksipuolisia ja p-arvot, jotka ovat alle 0,05, katsotaan osoittavan tilastollista merkitsevyyttä. Tilastollinen analyysi suoritetaan SPSS-ohjelmistolla V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)