洞不全症候群患者の心房細動（AF）負担とペースメーカー依存に対するロサルタンの効果

洞不全症候群は、コミュニティにおける恒久的な心臓ペーシングの一般的な兆候です。 これは、洞結節内でのインパルス生成の障害、または周囲の心房組織へのインパルスの伝達障害に起因し、徐脈の臨床症状を引き起こします。 SSS 患者では、ペースメーカ植込み後に心房細動を発症することが多く、長期の経過観察により持続性心房細動へと進行します。

AF の発生は、生理学的ペーシングを受けている SSS 患者における主要な心血管イベントの独立した予測因子であることが示されています。 最近の前向き臨床試験では、生理的ペーシング モードは、SSS 患者の単一心室ペーシングと比較して心房細動のリスクを低減することが実証されています。 しかし、洞結節機能障害患者の心房細動の発生率を低下させる生理的ペーシングの有効性はまだ不完全です。

最近のある臨床研究では、DDDR ペースメーカーを装着した SSS 患者の 68% で、追跡期間の中央値 718 日にペースメーカー装置によって心房性頻脈性不整脈が検出されたと報告されています。 最新のペースメーカーには、心房性頻脈性不整脈の複数の連続したエピソードの日付、開始時間、および持続時間に関する情報の検出と保存を可能にする診断機能があります。 AFエピソードの高い割合が無症候性である可能性があるため、AFの「負荷」が代理エンドポイントとして使用されています。 P 波の延長、不応性の短縮、または不応性の延長が存在する場合の著しく異常な伝導障害は、AF 予防における標準的な生理学的ペーシングの有効性を制限します。 これは、SSS がその自然史の一部として AF を発症する傾向を、少なくとも部分的に説明することができます。 臨床電気生理学は、SSS 患者の心房筋の電気生理学的および構造的特性に注目してきました。短縮された不均一な不応性および局所的および局所的な伝導遅延、ならびに心房内および心房間伝導障害の長期化は、増加したものとしてよく説明されています。 AFの発生に関連する間質性線維症。

レニン-アンギオテンシン系の阻害が、心房線維症の発症および構造的リモデリングを抑制することにより、心房細動の促進を防ぐことができることを示す証拠が増えています。 現時点では、SSS 患者の線維化と構造基質の変化を狙った治療標的の影響はまだわかっていません。 高血圧のエンドポイント減少（LIFE）研究のためのロサルタン介入の1つの顕著な結果は、同様の血圧低下を伴うアテノロールベースの降圧治療と比較して、新規発症AFおよび関連する脳卒中がロサルタンによって有意に減少したことでした.

ロサルタン群における新規発症の心房細動の相対リスクは、アテノロール群と比較して 0.67 です (つまり、33% のリスク低減)。したがって、アンギオテンシン II タイプ 1 受容体遮断によるレニン-アンギオテンシン経路の遮断が陽性であると信じるあらゆる理由があります。この臨床設定における AF 負担への影響。 最近、エナラプリルは急速心房ペーシング (4 週間) 誘発性間質性線維症および洞結節の脂肪変性を予防し、犬モデルの洞結節機能を改善することが報告されており、洞結節の構造変化の重要な役割をサポートしています。洞結節機能。 RAS阻害剤を使用した治療介入をサポートするこの可能性は、そのような患者のSNDを逆転させるための介入の魅力的な理論的基礎を形成します。

これらの仮説を支持して、本研究は、高用量ロサルタンによる選択的アンギオテンシン II タイプ 1 受容体遮断が、AF 負担、ペースメーカー依存、洞結節回復時間の短縮、hsCRP、および NT-pro BNP の短縮に有効かどうかを判断するために実施されました。および生理学的ペーシングを受けている SSS 患者における関連する心血管イベント。

この研究では、すべてのペースメーカーが標準的なレート適応デュアル チャンバー ペースメーカーです。

Medtronic Kappa 900 または Versa。 移植時に、心室ペーシングを最小限に抑えるために、すべての患者を 50 ppm の DDI モードにプログラムしました。 すべての患者は、ペースメーカー移植後に「オン」にプログラムされた心房性頻脈性不整脈検出機能を持っていました。 この機能は、心房性頻脈性不整脈の最初の 15 回の連続したエピソードの日付、発症時刻、持続時間に関する情報を提供します。 この情報は、ペース メーカー プログラマーを使用してフォロー アップの訪問中に取得できます。患者は、ペース メーカー移植後 3 ヶ月ごとに評価されました。 各訪問時に、心房性頻脈性不整脈の診断データが取得されました。 心房性頻脈性不整脈として分類された各エピソードは、研究者の 1 人によって検討されました。 オーバーセンシングによる心房細動の誤検出は、以前の臨床試験の過程で開発された特定のルールを使用して除外されました。 心房細動として分類されたエピソード中に診断カウンターに保存された拍動間隔のレビューで、遠方界オーバーセンシングが定義された場合

1. 連続して検出された心房イベント間の長い間隔がペーシングされ、短い間隔が検出されました。また
2. 1 回目、3 回目、5 回目、7 回目の心房間隔と 2 回目、4 回目、6 回目、8 回目の間隔の差は 150 回/分を超えていました。また
3. 長い心房間隔と短い心房間隔の合計は、エピソードの終了前または終了後に記録された心房間隔に等しかった。

この研究では、Medtronic Kappa 900 または Versa の心房性頻脈検出機能を AF 検出に使用しました。 この特徴は、心房性頻脈性不整脈の検出において高い感度と特異性を有することが報告されています。 すべての心房リードは双極でした。 心房感度は、標準的な臨床プロトコルである 0.5 mV にプログラムされました。 AF 検出のプログラミング パラメータには、150 ミリ秒の心室後心房ブランキング期間、180 ビート/分の頻脈検出レート、200 の心房頻脈検出のビート数、10 の頻脈終了のビート数、および最初の 15 回の頻脈エピソードに関する情報を収集するために、不整脈診断カウンターが凍結されました。 これらのパラメーターは、AF の検出を最適化し、非持続性 AF が診断カウンターを埋める可能性を減らすために選択されました。 持続時間が 1 分未満の AF エピソードは、AF エピソードとして検出されませんでした。 AF の一連のエピソードの収集を最大化するために、心房電位図の保存機能は使用されませんでした。 Kappa 900 または Versa では、検出された AF の最初のエピソード (エピソードがプログラムされた時間内に発生した場合) の心電図を取得できます。これらの場合、心電図を調べて心房細動の適切な分類を確認しました。

持続性 AF は、心房レートが 250 回/分を超え、持続時間が 1 分を超える心房性頻脈性不整脈と定義されました。 心房レートは、各エピソード中にデバイス診断に保存された心房間隔のレビューに基づいて決定されました。

AF負荷は、フォローアップ期間中に記録されたAFの量として定義され、フォローアップ期間の一部として表されました（時間/日）。 イベント カウンターがいっぱいになると、AF 負荷は、カウンターがいっぱいになるまでに必要な時間中の AF の合計持続時間として計算されました。

永続的な心房細動は、2 回の連続した来院時に存在する心房細動と、それらの来院の間で 1 日 24 時間の心房細動負担と定義されました。

ペースメーカー埋め込み時および各来院時の CSNRT :

修正された洞結節回復時間 (CSNRT) は、心房リードからの 30 秒間のペーシング トレインの後、600、500、および 400 ミリ秒の CL で評価されました。 CSNRTの測定は3回繰り返し、平均した。 心房ベースのペースメーカー依存性 ペースメーカー依存性は、ペーシング速度を 30 拍/分まで徐々に遅くした後、少なくとも 30 秒間、逃避または内因性リズムがないことと定義されました。 ペースメーカー依存症は3ヶ月ごとに検査されました。 内因性心拍数の測定 ペーシング/センシング特性、リードインピーダンスの測定、およびバッテリー状態の監視を含むペーシングシステムのフォローアップは、各患者で 3 か月ごとに実行されました。 心内膜の心房と心室の電位図は、ペーシング モードを 30 拍/分の低レートで一時的に AAI に設定して、プログラマーを介して記録されました。 パルス発生器によって感知された自発的なイベントに対応するプログラマーの心電図記録にマーカーを表示できるようにする一時的なプログラム可能な機能を使用して、内因性リズムまたは逃避リズムの速度を測定しました。

ペーシング レートは、より低いペーシング レートから 10 拍/分ごとに手動で 30 拍/分に下げられ、内因性リズムまたは逃避リズムが各ペーシング レートでチェックされました。 内因性リズムまたは逃避リズムの出現を可能にするために、徐々に減少した後、30 拍/分の固定ペーシング レートを少なくとも 30 秒間維持しました。

20〜80歳のSSSの約220人の男性および女性患者が登録され、生理学的心房ベースのペーシングまたは生理学的心房ベースのペーシングのみの治療アームに追加されるロサルタンにランダムに割り当てられます。 サンプル サイズは、0.05 の両側アルファ レベルで 80% の検出力を持つ研究を提供するように計算されました。 無作為化から 1 年後に、生理的ペーシングのみのグループと比較して、ロサルタン グループの AF 発生率が 33% 減少すると仮定します。 これらの仮定に基づいて、必要な合計サンプルサイズは、各アームで 100 人の患者と推定されました。 したがって、220 の適格なケースを登録する必要があります。

治験薬（ロサルタン）は錠​​剤の形になります。 ロサルタン群に無作為に割り付けられた患者は、1 日 1 回 50 mg を 2 週間投与され、最初の 2 週間の治療の後、1 日 2 回 50 mg のロサルタンに増量されます。 各患者は、この用量でのロサルタン療法の4週間後に評価されます。 患者がこの用量に対して忍容性が良好である場合、研究の残りの時間はその用量を維持します。 この目標用量に耐えられない場合は、用量を下げて最大許容用量を継続することが許可されます。 少なくとも最低用量のロサルタンに耐えることができる患者のみが、研究期間の終わりまで研究を続けることが許可されます。

体重が 50 kg 未満、または 70 歳以上の正常血圧の患者は、最初の 2 週間は 25 mg/日を服用し、その後 50 mg/日まで増量し、残りの期間は 100 mg/日に到達することを目指します。勉強。