El efecto de losartán sobre la carga de fibrilación auricular (FA) y la dependencia del marcapasos en pacientes con síndrome del seno enfermo

El síndrome del seno enfermo es una indicación común para la estimulación cardíaca permanente en la comunidad. Es el resultado de la generación desordenada del impulso dentro del nódulo sinusal o de la conducción deficiente del impulso al tejido auricular circundante, lo que lleva a la manifestación clínica de bradicardia. En pacientes con SSS, la FA se desarrolla con frecuencia después de la implantación del marcapasos y progresa a FA persistente durante el seguimiento a largo plazo.

Se ha demostrado que la aparición de FA es un predictor independiente de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con SSS que reciben estimulación fisiológica. Ensayos clínicos prospectivos recientes han demostrado que el modo de estimulación fisiológica reduce el riesgo de fibrilación auricular en comparación con la estimulación ventricular unicameral en pacientes con SSS. Sin embargo, la eficacia de la estimulación fisiológica para reducir la incidencia de FA en pacientes con disfunción del nódulo sinusal aún es incompleta.

Un estudio clínico reciente informó que el 68 % de los pacientes con SSS con un marcapasos DDDR tienen taquiarritmias auriculares detectadas por los dispositivos de marcapasos en una mediana de 718 días de seguimiento. Los marcapasos modernos tienen características de diagnóstico que permiten la detección y el almacenamiento de información sobre la fecha, la hora de inicio y la duración de múltiples episodios secuenciales de taquiarritmias auriculares. Dado que un alto porcentaje de los episodios de FA pueden ser asintomáticos, la "carga" de FA se ha utilizado como criterios de valoración alternativos. La onda P prolongada, la refractariedad acortada o los trastornos de conducción notablemente anormales en presencia de refractariedad prolongada limitan la eficacia de la estimulación fisiológica estándar en la prevención de la FA. Esto podría explicar, al menos en parte, la tendencia de SSS a desarrollar FA como parte de su historia natural. La electrofisiología clínica ha centrado la atención en las propiedades electrofisiológicas y estructurales del músculo auricular en pacientes con SSS: la refractariedad acortada y no homogénea y el enlentecimiento de la conducción local y regional, así como los trastornos de conducción intra e interauricular prolongados, están bien descritos como aumento fibrosis intersticial asociada a la génesis de la FA.

Un creciente cuerpo de evidencias ha demostrado que la inhibición del sistema renina-angiotensina puede prevenir la promoción de la FA al suprimir el desarrollo de fibrosis auricular y la remodelación estructural. En la actualidad, aún no se conoce la influencia de un objetivo de tratamiento dirigido a la fibrosis alterada y al sustrato estructural en pacientes con SSS. Un resultado sorprendente del estudio de intervención con losartán para la reducción de la hipertensión (LIFE) fue que la fibrilación auricular de nueva aparición y el accidente cerebrovascular asociado se redujeron significativamente con losartán en comparación con el tratamiento antihipertensivo basado en atenolol con una reducción similar de la presión arterial.

El riesgo relativo de fibrilación auricular de nueva aparición en el grupo de losartán es de 0,67 en comparación con el grupo de atenolol (es decir, una reducción del riesgo del 33 %). influencia en la carga de FA en este entorno clínico. Recientemente, se informó que enalapril previene la fibrosis intersticial inducida por estimulación auricular rápida (4 semanas) y la degeneración grasa del nódulo sinusal y mejora la función del nódulo sinusal en el modelo canino, lo que respalda el importante papel de los cambios estructurales del nódulo sinusal en la regulación de función del nodo sinusal. Esta posibilidad de apoyar las intervenciones terapéuticas que utilizan inhibidores de RAS forma una base teórica atractiva para las intervenciones para revertir la SND en tales pacientes.

En apoyo de estas hipótesis, el presente estudio se llevó a cabo para determinar si el bloqueo selectivo del receptor de angiotensina II tipo 1 con dosis altas de losartán era eficaz para reducir la carga de FA, la dependencia del marcapasos, el acortamiento del tiempo de recuperación del nódulo sinusal, hsCRP y NT-pro BNP, y eventos cardiovasculares asociados en pacientes con SSS que reciben estimulación fisiológica.

En este estudio, todos los marcapasos son marcapasos bicamerales de frecuencia adaptativa estándar:

Medtronic Kappa 900 o Versa. En el momento del implante, todos los pacientes fueron programados en modo DDI a 50 ppm para minimizar la estimulación ventricular. Todos los pacientes tenían la función de detección de taquiarritmia auricular programada "activada" después de la implantación del marcapasos. Esta función proporciona información sobre la fecha, la hora de inicio y la duración de los primeros 15 episodios consecutivos de taquiarritmia auricular. Esta información se puede recuperar durante las visitas de seguimiento utilizando el programador de marcapasos. Los pacientes fueron evaluados cada 3 meses después de la implantación del marcapasos. En cada visita, se recuperaron los datos de diagnóstico de taquiarritmia auricular. Cada episodio clasificado como taquiarritmia auricular fue revisado por uno de los investigadores. Las detecciones de falsos positivos de FA debido a la sobredetección se excluyeron utilizando reglas específicas desarrolladas en el curso de ensayos clínicos previos. Al revisar los intervalos latido a latido almacenados en los contadores de diagnóstico durante un episodio clasificado como FA, se definió sobredetección de campo lejano si

1. Se estimularon intervalos largos entre eventos auriculares detectados sucesivos y se detectaron intervalos cortos; o
2. La diferencia entre los intervalos auriculares primero, tercero, quinto y séptimo y los intervalos segundo, cuarto, sexto y octavo fue > 150 latidos/min; o
3. La suma de los intervalos interauriculares largo y corto fue igual a los intervalos interauriculares registrados antes o después de la finalización del episodio.

En este estudio, se utilizó la función de detección de taquicardia auricular en Medtronic Kappa 900 o Versa para la detección de FA. Se ha informado que esta característica tiene una alta sensibilidad y especificidad para la detección de taquiarritmias auriculares. Todos los cables auriculares eran bipolares. La sensibilidad auricular se programó a 0,5 mV, que es el protocolo estándar de la clínica. Los parámetros de programación para la detección de FA incluyeron un período de cegamiento auricular posventricular de 150 mseg, una frecuencia de detección de taquicardia de 180 latidos/min, una cantidad de latidos para detección de taquicardia auricular de 200, una cantidad de latidos para terminación de taquicardia de 10 y se congeló el contador de arritmias de diagnóstico para recoger información de los primeros 15 episodios de taquicardia. Estos parámetros se seleccionaron para optimizar la detección de FA y reducir la probabilidad de que la FA no sostenida llenara los contadores de diagnóstico. Los episodios de FA < 1 minuto de duración no se detectaron como un episodio de FA. Para maximizar la recopilación de episodios secuenciales de FA, no se utilizó la función de almacenamiento de electrogramas auriculares. En el Kappa 900 o Versa, se puede recuperar un electrograma para el primer episodio de FA detectado (si el episodio ocurre dentro de un tiempo programable) y, en estos casos, el electrograma se revisó para garantizar la clasificación adecuada de FA.

La FA sostenida se definió como una taquiarritmia auricular con una frecuencia auricular > 250 latidos/min y una duración > 1 minuto. La frecuencia auricular se determinó en función de la revisión de los intervalos interauriculares almacenados en los diagnósticos del dispositivo durante cada episodio.

La carga de FA se definió como la cantidad de FA documentada durante el período de seguimiento y expresada como una parte del período de seguimiento (horas/día). Cuando se llenaron los contadores de eventos, la carga de FA se calculó como la duración total de la FA durante el tiempo necesario para llenar los contadores.

La FA permanente se definió como la presencia de FA en dos visitas consecutivas y una carga de FA de 24 horas/día entre esas visitas.

CSNRT en el implante de marcapasos y en cada visita:

El tiempo de recuperación del nodo sinusal corregido (CSNRT) se evaluó en CL de 600, 500 y 400 ms después de un tren de estimulación de 30 segundos desde el cable auricular. La medición de CSNRT se repitió 3 veces y se promedió. Dependencia de marcapasos de base auricular La dependencia de marcapasos se definió como la ausencia de escape o ritmo intrínseco durante al menos 30 segundos después de una reducción gradual de la frecuencia de marcapasos a 30 latidos/min. La dependencia del marcapasos se examinó cada 3 meses. Medición de la frecuencia cardíaca intrínseca Los seguimientos del sistema de estimulación, incluidas las mediciones de las características de estimulación/detección, la impedancia del cable y la vigilancia del estado de la batería, se realizaron cada 3 meses en cada paciente. Los electrogramas endocárdicos auriculares y ventriculares se registraron a través de un programador con el modo de estimulación temporalmente configurado en AAI a una frecuencia más baja de 30 latidos/min. Para medir la frecuencia de los ritmos intrínsecos o de escape, se utilizó una función programable temporal que permite que aparezcan marcadores en el registro electrocardiográfico del programador, correspondientes a eventos espontáneos detectados por el generador de pulso.

La frecuencia de estimulación se redujo manualmente a 30 latidos/min cada 10 latidos/min desde la frecuencia de estimulación más baja, y se comprobaron los ritmos intrínsecos o de escape en cada frecuencia de estimulación. Se mantuvo una frecuencia de estimulación fija de 30 latidos/min después de la disminución gradual durante al menos 30 segundos para permitir la aparición de ritmos intrínsecos o de escape.

Aproximadamente 220 pacientes masculinos y femeninos, de 20 a 80 años de edad, con SSS serán inscritos y asignados al azar al brazo de tratamiento con estimulación auricular fisiológica adicional o estimulación auricular fisiológica sola. El tamaño de la muestra se calculó para proporcionar al estudio una potencia del 80 % para un nivel alfa bilateral de 0,05. Suponiendo una reducción del 33 % de la tasa de incidencia de FA en el grupo de losartán en comparación con el grupo de marcapasos fisiológico solo después de 1 año después de la aleatorización. Con base en estas suposiciones, el tamaño de muestra total requerido se estimó en 100 pacientes en cada brazo. Por lo tanto, necesitamos inscribir 220 casos elegibles.

El medicamento del estudio (losartan) estará en forma de tableta. Los pacientes aleatorizados al brazo de losartán recibirán 50 mg una vez al día durante 2 semanas, luego se incrementará la dosis de los pacientes a 50 mg de losartán dos veces al día después de la primera terapia de 2 semanas. Cada paciente será evaluado después de 4 semanas de terapia con losartán a esta dosis. Si el paciente tolera bien esta dosis, se mantendrá con ella durante el tiempo restante del estudio. Si no pueden tolerar esta dosis objetivo, se les permitirá reducir la titulación y continuar con la dosis más alta tolerada. Solo aquellos pacientes que puedan tolerar al menos la dosis más baja de losartán podrán continuar en el estudio hasta el final del período de estudio.

Los pacientes normotensos que pesen menos de 50 kg, o que sean mayores de 70 años, recibirán 25 mg/día durante las 2 primeras semanas, aumentando posteriormente a 50 mg/día, con el objetivo de llegar a 100 mg/día el resto de la semana. estudiar.