Effekten av losartan på förmaksflimmer (AF) börda och pacemakerberoende hos patienter med Sick Sinus Syndrome

Sick sinus syndrome är en vanlig indikation på permanent hjärtstimulering i samhället. Det beror på störd impulsgenerering i sinusknutan eller försämrad ledning av impulsen till den omgivande förmaksvävnaden, vilket leder till den kliniska manifestationen av bradykardi. Hos patienter med SSS utvecklas AF ofta efter pacemakerimplantation och utvecklas till ihållande AF under långtidsuppföljning.

Förekomsten av AF har visat sig vara en oberoende prediktor för större kardiovaskulära händelser hos SSS-patienter som får fysiologisk stimulering. Nya prospektiva kliniska prövningar har visat att fysiologiskt stimuleringsläge minskar risken för AF jämfört med enkammarventrikulär stimulering hos patienter med SSS. Effektiviteten av fysiologisk stimulering för att minska förekomsten av AF hos patienter med sinusknutedysfunktion är dock fortfarande ofullständig.

En nyligen genomförd klinisk studie hade rapporterat att 68 % av SSS-patienter med en DDDR-pacemaker har atriella takyarytmier som upptäckts av pacemakerenheterna vid medianuppföljning under 718 dagar. Moderna pacemakers har diagnostiska funktioner som tillåter detektering och lagring av information om datum, tidpunkt för debut och varaktighet av flera, sekventiella episoder av atriella takyarytmier. Eftersom en hög andel av AF-episoder kan vara asymtomatiska har AF "börda" använts som surrogatslutpunkter. Förlängd P-våg, förkortad refraktäritet eller anmärkningsvärt onormala ledningsstörningar i närvaro av förlängd refraktäritet begränsar effektiviteten av standard fysiologisk stimulering i AF-prevention. Detta kan åtminstone delvis förklara SSS:s tendens att utveckla AF som en del av sin naturhistoria. Klinisk elektrofysiologi har fokuserat uppmärksamheten på de elektrofysiologiska och strukturella egenskaperna hos förmaksmuskeln hos patienter med SSS: förkortad och inhomogen refraktäritet och lokal och regional ledningsnedsättning, såväl som långvariga intra- och interatriella ledningsstörningar, beskrivs väl som ökad interstitiell fibros associerad med tillkomsten av AF.

En växande mängd bevis har visat att hämning av renin-angiotensinsystemet kan förhindra främjande av AF genom att undertrycka utvecklingen av förmaksfibros och strukturell ombyggnad. För närvarande är inverkan av ett behandlingsmål som syftar till förändrad fibros och strukturellt substrat hos patienter med SSS ännu inte känt. Ett slående resultat av losartaninterventionen för effektreduktion i hypertoni (LIFE)-studien var att nystartad AF och tillhörande stroke reducerades signifikant av losartan jämfört med atenololbaserad antihypertensiv behandling med liknande blodtryckssänkning.

Den relativa risken för nystartad AF i losartangruppen är 0,67 jämfört med atenololgruppen (dvs; 33 % riskreduktion) Därför finns det all anledning att tro att blockering av renin-angiotensinvägen med angiotensin II typ 1-receptorblockad skulle ha positiva effekter påverkan på AF-bördan i denna kliniska miljö. Nyligen har enalapril rapporterats förhindra snabb förmaksstimulering (4 veckor)-inducerad interstitiell fibros och fettdegeneration av sinusknutan och att förbättra sinusknutans funktion i hundmodellen, vilket stöder den viktiga rollen av strukturella förändringar av sinusknutan i regleringen av sinusnodsfunktion. Denna möjlighet att stödja terapeutiska interventioner med RAS-hämmare utgör en attraktiv teoretisk grund för interventioner för att vända SND hos sådana patienter.

Till stöd för dessa hypoteser genomfördes den föreliggande studien för att fastställa om selektiv angiotensin II typ 1-receptorblockad med hög dos losartan var effektiv för att minska AF-belastningen, pacemakerberoende, förkortning av sinusknutans återhämtningstid, hsCRP och NT-pro BNP, och associerade kardiovaskulära händelser hos SSS-patienter som får fysiologisk stimulering.

I denna studie är alla pacemakers standardhastighetsanpassade pacemakers med två kammare:

Medtronic Kappa 900 eller Versa. Vid implantation programmerades alla patienter till DDI-läge vid 50 ppm för att minimera ventrikulär pacing. Alla patienter hade förmakstakyarytmidetektionsfunktionen programmerad "på" efter pacemakerimplantation. Den här funktionen ger information om datum, tidpunkt och varaktighet för de första 15 på varandra följande episoderna av en atriell takyarytmi. Denna information kan hämtas under uppföljningsbesök med hjälp av pacemakerprogrammeraren. Patienterna utvärderades var tredje månad efter pacemakerimplantation. Vid varje besök hämtades diagnostiska data för takyarytmi i förmaket. Varje episod som klassificerats som en atriell takyarytmi granskades av en av utredarna. Falskt positiva upptäckter av AF på grund av överavkänning uteslöts med hjälp av specifika regler som utvecklats under loppet av tidigare kliniska prövningar. Vid granskning av slag-till-slag-intervallen som lagrats i de diagnostiska räknarna under en episod som klassificerats som AF, definierades fjärrfältsöveravkänning om

1. Långa intervall mellan successiva detekterade förmakshändelser stimulerades och korta intervall avkändes; eller
2. Skillnaden mellan det första, tredje, femte och sjunde förmaksintervallet och det andra, fjärde, sjätte och åttonde intervallet var > 150 slag/min; eller
3. Summan av de långa och korta interatriella intervallen var lika med de interatriala intervallen registrerade före eller efter avslutande av episoden.

Funktionen för att detektera förmakstakykardi i Medtronic Kappa 900 eller Versa användes för AF-detektion i denna studie. Denna egenskap har rapporterats ha en hög känslighet och specificitet för detektion av förmakstakykardi. Alla atriella ledningar var bipolära. Förmakskänsligheten programmerades till 0,5 mV, vilket är klinikens standardprotokoll. Programmeringsparametrarna för AF-detektion inkluderade en postventrikulär förmakssläckningsperiod på 150 msek, en takykardidetekteringshastighet på 180 slag/min, antalet slag för förmakstakykardidetektering på 200, antalet slag för takykardiavbrott på 10, och den diagnostiska arytmieräknaren frystes för att samla in information om de första 15 takykardiepisoderna. Dessa parametrar valdes ut för att optimera detekteringen av AF och för att minska sannolikheten för att icke-hållbar AF skulle fylla diagnosräknarna. AF-episoder < 1 minuts varaktighet upptäcktes inte som en AF-episod. För att maximera insamlingen av sekventiella episoder av AF användes inte förmakselektrogramlagringsfunktionen. I Kappa 900 eller Versa kan ett elektrogram hämtas för det första avsnittet av AF som detekteras (om episoden inträffar inom en programmerbar tid) och i dessa fall granskades elektrogrammet för att säkerställa lämplig klassificering av AF.

Ihållande AF definierades som en atriell takyarytmi med en förmaksfrekvens > 250 slag/min och varaktighet > 1 minut. Förmaksfrekvensen bestämdes baserat på granskning av de interatriella intervallen som lagrats i enhetsdiagnostiken under varje episod.

AF-belastning definierades som mängden AF dokumenterad under uppföljningsperioden och uttryckt som en del av uppföljningsperioden (timmar/dag). När händelseräknarna var fyllda beräknades AF-belastningen som den totala varaktigheten av AF under tiden som krävdes för att fylla räknarna.

Permanent AF definierades som AF närvarande vid två på varandra följande besök och en AF-belastning på 24 timmar/dag mellan dessa besök.

CSNRT vid pacemakerimplantat och varje besök:

Den korrigerade sinusknuteåterställningstiden (CSNRT) bedömdes vid CLs på 600, 500 och 400 ms efter ett 30-sekunders stimuleringståg från förmaksledningen. Mätningen av CSNRT upprepades 3 gånger och medelvärdet beräknades. Förmaksbaserat pacemakerberoende Pacemakerberoende definierades som frånvaron av flykt eller inneboende rytm under minst 30 sekunder efter gradvis nedgång av pacingfrekvensen till 30 slag/min. Pacemakerberoende undersöktes var tredje månad. Mätning av intrinsic Heart Rate Pacing-systemuppföljningar, inklusive mätningar av stimulerings-/avkänningsegenskaper, elektrodimpedans och övervakning av batteristatus utfördes var tredje månad hos varje patient. Endokardiella förmaks- och ventrikulära elektrogram registrerades via en programmerare med stimuleringsläget tillfälligt inställt på AAI med en lägre hastighet på 30 slag/min. En temporär programmerbar funktion som gör att markörer kan visas på programmerarens elektrokardiografiska inspelning, motsvarande spontana händelser som avkänns av pulsgeneratorn, användes för att mäta frekvensen av inneboende eller flyktrytmer.

Stimuleringsfrekvensen steg ned manuellt till 30 slag/min var 10:e slag/min från den lägre stimuleringsfrekvensen, och inneboende rytmer eller escape-rytmer kontrollerades vid varje stimuleringsfrekvens. En fast stimuleringsfrekvens på 30 slag/min efter den gradvisa minskningen bibehölls i minst 30 sekunder för att tillåta uppkomsten av inneboende rytmer eller flyktrytmer.

Cirka 220 manliga och kvinnliga patienter, i åldrarna 20 till 80 år, med SSS kommer att inskrivas och slumpmässigt tilldelas behandlingsarmen losartan add on fysiologisk förmaksbaserad stimulering eller fysiologisk förmaksbaserad stimulering. Provstorleken beräknades för att ge studien 80 % effekt för en dubbelsidig alfanivå på 0,05. Förutsatt en 33 % minskning av AF-incidensfrekvensen i losartangruppen jämfört med gruppen med endast fysiologisk stimulering efter 1 år efter randomisering. Baserat på dessa antaganden uppskattades den totala provstorleken som krävs till 100 patienter i varje arm. Därför måste vi registrera 220 kvalificerade ärenden.

Studieläkemedel (losartan) kommer att vara i tablettform. Patienter som randomiserats till losartanarmen kommer att få 50 mg en gång dagligen i 2 veckor, patienterna kommer sedan att titreras upp till 50 mg losartan två gånger om dagen efter den första 2-veckorsbehandlingen. Varje patient kommer att utvärderas efter 4 veckors losartanbehandling med denna dos. Om patienten tolereras väl för denna dos kommer de att hållas på den under den återstående tiden av studien. Om de inte kan tolerera denna måldos kommer de att tillåtas att titrera ned och fortsätta med den högsta tolererade dosen. Endast de patienter som kan tolerera minst den lägsta dosen losartan kommer att tillåtas fortsätta med studien till slutet av studieperioden.

Normotensiva patienter som väger mindre än 50 kg eller som är över 70 år kommer att få 25 mg/dag under de första 2 veckorna och sedan öka till 50 mg/dag, med målet att nå 100 mg/dag för resten av studie.