転移性軟部組織および骨肉腫に対するダカルバジン

ダカルバジンが転移性肉腫患者の治療選択肢から除外された 2 つの理由には、薬剤の主要な毒性 (嘔吐と好中球減少症) に効果的に対処できないことと、この薬剤は他の化学療法剤よりも効果が低いという一般的な意見が含まれていました。

特定の目的 #1: この研究の主要評価項目は、疾患が進行するまで投与されたダカルバジンに対する全体的な最良の腫瘍解剖学的反応率 (CR - 完全奏効、PR - 部分奏効、SD - 病勢安定、または PD - 病勢進行) を決定することです。転移性肉腫患者のCTおよび臨床検査を使用したRECIST基準によって評価されます。

ダカルバジンはこの設定で他の化学療法剤よりも効果が低いという一般的な意見は、無作為化比較臨床試験のデータに基づいていません。 実際、この患者集団における単剤ダカルバジンの抗腫瘍活性を他の有効な単剤の抗腫瘍活性と比較した、実施および報告された単一の無作為化試験については知りません。 しかし、第 2 相試験では、ダカルバジンが転移性肉腫の治療において抗腫瘍活性を有することが明確に確立されており、この施設での私たちの個人的な経験は、これが真実であることを確認しています。 さらに、無作為化試験では、ドキソルビシンにダカルバジンを追加すると、ドキソルビシン単独よりも腫瘍の奏効率が高まることが示されました.12 文献は、ダカルバジンが転移性肉腫の治療において抗腫瘍活性を有するという結論を支持しています。

歴史的に、ほとんどの研究では、ダカルバジンに対する腫瘍反応は WHO 基準によって評価されていました。 ただし、現在の腫瘍反応の評価は通常、次のように WHO 基準とは異なる RECIST 基準に基づいています。

RECIST基準を使用して単剤ダカルバジンの腫瘍解剖学的反応率を決定するための研究は実施されていません。 この研究では、転移性肉腫患者におけるダカルバジンに対する RECIST 基準によって評価される腫瘍の解剖学的反応率を決定します。 発表された報告のほとんどで使用されているダカルバジンに対する腫瘍反応を評価する以前の方法とは対照的に、CT スキャンの最新の方法が腫瘍反応を評価するために使用されます。 これらの方法には、身体検査と従来の X 線または第一世代の低解像度 CT スキャンが含まれていました。 腫瘍反応の放射線評価の現在の方法は、15 年以上前に使用された方法よりも優れています。 最新世代の CT スキャンは、腫瘍塊をより正確に測定して画像化するため、治療に対する腫瘍の反応をより適切に評価できる可能性があります。

特定の目的 #2: ダカルバジンを現在の制吐剤 (5-ヒドロキシトリプタミン-3 セロトニン拮抗薬、デキサメタゾン、およびアプレピタント) とともに投与した場合の悪心/嘔吐 (グレードを問わない) および好中球減少症 (グレード 3 または 4) の全体的なリスクを決定すること。ペグフィルグラスチム。

歴史的に、嘔吐や骨髄抑制などのダカルバジン誘発毒性は一般的であり、薬物の抗腫瘍活性に悪影響を及ぼす可能性のある大幅な用量の減少と遅延につながりました. ダカルバジンが肉腫の治療に有効な可能性のある薬剤として最初に特定されたとき、利用可能な制吐薬の有効性は限られていました。 また、化学療法による好中球減少症を予防する手段もありませんでした。 今日、化学療法による嘔吐と好中球減少症の両方を予防し、頻度を減らすことができる非常に効果的な薬があります。

ダカルバジンは、制吐剤なしで投与された場合、90% を超えるケースで嘔吐 (すべてのグレード) のリスクがあります 13。 5-ヒドロキシトリプタミン-3 セロトニン拮抗薬、デキサメタゾン、およびアプレピタントの 3 剤の制吐薬の組み合わせは、催吐性の高い化学療法薬を投与する場合の ASCO の現在の推奨事項です 13。 Hesketh らは、催吐性の高い化学療法 (シスプラチン) とこの 3 剤の制吐剤レジメンによる前投薬後の嘔吐 (すべてのグレード) のリスクは、オンダンセトロンとデキサメタゾンの 2 剤によるレジメンと比較して 27% であると報告しました。 48% でした (p< 0.001)14。

以前の研究では、顆粒球コロニー刺激因子なしでダカルバジンを投与した後のグレード 3 または 4 の好中球減少症のリスクは 36% であることが示されました 15。 顆粒球コロニー刺激因子（ペグフィルグラスチムまたはニューポゲン）は、化学療法による好中球減少症の予防に効果的な薬剤です。 Crawford らは無作為化試験で、化学療法によるグレード 4 の好中球減少症のリスクが、プラセボでは 6 日であるのに対し、G-CSF では 1 日であることを示しました 15。 その後のランダム化試験では、ペグフィルグラスチムがニューポゲンと同等の有効性を示しました16。 Vogel らは、ドセタキセル 100 mg/m2 を投与された乳癌患者の第 3 相二重盲式ランダム化試験で、ペグフィルグラスチムがプラセボと比較して発熱性好中球減少症 (1% 対 17%、p< 0.001) および発熱性好中球減少症の発生率を低下させたと報告しました。関連する入院 (1% 対 14%、p< 0.001)17。

この試験では、これらの新しい制吐剤（5-ヒドロキシトリプタミン-3 セロトニン拮抗薬、デキサメタゾン、およびアプレピタント）および顆粒球コロニー刺激因子（ペグフィルグラスチム）を主要な予防戦略として実施すると、ダカルバジンの頻度が低下するという仮説を立てています。 -誘発された吐き気/嘔吐 (あらゆるグレード) および好中球減少症 (グレード 3 または 4)。

特定の目的 #3: 最大 3 つの標的腫瘍部位で SUV を比較し、全体的な腫瘍代謝応答 (完全な代謝応答、部分的な代謝応答、安定した代謝疾患または進行性の代謝疾患 (CMR、PMR、SMD、または PMD)) を決定するベースラインで実施された FDG-PET/CT によって評価され、その後、ダカルバジンによる 3 サイクルの治療ごとに評価されました。

転移性肉腫患者におけるダカルバジン投与後の PET 画像による FDG 取り込みの変化を決定する研究は実施されていません。 転移性肉腫患者における他の化学療法剤投与後の PET 画像検査による FDG 取り込みの変化に関する公表されたデータは限られています。 しかし、転移性 GIST 患者における FDG-PET によって評価された、標的薬剤 (イマチニブまたはスニチニブ) に対する早期腫瘍反応の予後への影響を示す新たなデータがあります18。 この試験では、FDG-PET/CT によって評価されたダカルバジンに対する腫瘍の代謝反応を決定し、これを CT スキャンによって評価された腫瘍の解剖学的反応と相関させます。