Dacarbazina para tecidos moles metastáticos e sarcoma ósseo

As duas razões pelas quais a dacarbazina foi eliminada das opções de tratamento para pacientes com sarcoma metastático incluíram a incapacidade de lidar efetivamente com as principais toxicidades da droga (êmese e neutropenia) e a opinião predominante de que a droga era menos eficaz do que outros agentes quimioterápicos.

Objetivo específico nº 1: O objetivo primário deste estudo é determinar a melhor taxa de resposta anatômica geral do tumor (CR- resposta completa, PR - resposta parcial, SD - doença estável ou DP - doença progressiva) à dacarbazina administrada até a progressão da doença conforme avaliada pelos critérios RECIST usando TC e exame clínico em pacientes com sarcoma metastático.

A opinião predominante de que a dacarbazina foi menos eficaz do que outros agentes quimioterápicos nesse cenário não se baseou em dados de ensaios clínicos randomizados controlados. De fato, não temos conhecimento de um único estudo randomizado que tenha sido conduzido e relatado comparando a atividade antitumoral da dacarbazina como agente único com a de outros agentes únicos ativos nesta população de pacientes. No entanto, os estudos de fase dois estabeleceram claramente que a dacarbazina tinha atividade antitumoral no tratamento do sarcoma metastático, e nossa experiência pessoal nesta instituição confirmou que isso é verdade. Além disso, estudos randomizados demonstraram que a adição de dacarbazina à doxorrubicina aumentou as taxas de resposta tumoral em relação à doxorrubicina isoladamente.12 A literatura apóia a conclusão de que a dacarbazina possui atividade antitumoral no tratamento do sarcoma metastático.

Historicamente, na maioria dos estudos, a resposta do tumor à dacarbazina foi avaliada pelos critérios da OMS. No entanto, a avaliação atual da resposta do tumor geralmente é baseada nos critérios RECIST, que diferem dos critérios da OMS, como mostrado:

Não foram realizados estudos para determinar a taxa de resposta anatômica tumoral da dacarbazina como agente único usando os critérios RECIST. Este estudo determinará a taxa de resposta anatômica do tumor avaliada pelos critérios RECIST à dacarbazina em pacientes com sarcoma metastático. Métodos modernos de tomografia computadorizada serão usados ​​para avaliar a resposta do tumor, o que contrasta com os métodos anteriores para avaliar a resposta do tumor à dacarbazina usados ​​na maioria dos relatórios publicados. Esses métodos incluíam exame físico e raios X convencionais ou tomografias computadorizadas de primeira geração e resolução mais baixa. Os métodos atuais de avaliação radiológica da resposta tumoral são superiores aos utilizados há mais de 15 anos. A última geração de tomografias computadorizadas mede e visualiza com mais precisão uma massa tumoral, o que pode avaliar melhor a resposta do tumor à terapia.

Objetivo Específico #2: Determinar o risco geral de náusea/êmese (qualquer grau) e neutropenia (grau 3 ou 4) com dacarbazina quando administrada com agentes antieméticos atuais (antagonista da serotonina 5-hidroxitriptamina-3, dexametasona e aprepitanto) e com pegfilgrastim.

Historicamente, as toxicidades induzidas pela dacarbazina, como êmese e mielossupressão, eram comuns e levaram a reduções e atrasos significativos na dose, o que poderia ter impactado negativamente a atividade antitumoral da droga. Quando a dacarbazina foi inicialmente identificada como um agente potencialmente eficaz para o tratamento do sarcoma, os medicamentos antieméticos disponíveis tinham eficácia limitada. Além disso, não havia medidas disponíveis para prevenir a neutropenia induzida por quimioterapia. Hoje, existem medicamentos muito eficazes que podem prevenir e reduzir a frequência de êmese induzida por quimioterapia e neutropenia.

A dacarbazina carrega o risco de vômito (todos os graus) de >90% dos casos quando administrado sem antieméticos13. Uma combinação de três drogas antieméticas de um antagonista da serotonina 5-hidroxitriptamina-3, dexametasona e aprepitanto é a recomendação atual da ASCO ao administrar drogas quimioterápicas altamente emetogênicas13. Hesketh et al relataram que o risco de vômito (todos os graus) após quimioterapia altamente emetogênica (cisplatina) e pré-medicação com este esquema antiemético de três medicamentos foi de 27% em comparação com um regime de dois medicamentos de ondansetrona e dexametasona, no qual o risco foi de 48% (p< 0,001)14.

Estudos anteriores mostraram que o risco de neutropenia de grau 3 ou 4 após a administração de dacarbazina sem fatores estimuladores de colônias de granulócitos foi de 36%15. Fatores estimuladores de colônias de granulócitos (pegfilgrastim ou neupógeno) são agentes eficazes na prevenção da neutropenia induzida por quimioterapia. Crawford et al mostraram em um estudo randomizado que o risco de neutropenia de grau quatro induzida por quimioterapia foi de um dia com G-CSF em comparação com seis dias com placebo15. Ensaios randomizados subsequentes mostraram eficácia equivalente de pegfilgrastim em comparação com neupogen16. Vogel, et al relataram em um estudo randomizado duplo-cego de fase três de pacientes com câncer de mama recebendo docetaxel 100 mg/m2 que pegfilgrastim comparado ao placebo reduziu a incidência de neutropenia febril (1% vs 17%, p<0,001) e neutropenia febril- hospitalização relacionada (1% vs 14%, p< 0,001)17.

Neste estudo, levantamos a hipótese de que a implementação desses novos agentes anti-náusea (5-hidroxitriptamina-3 antagonista da serotonina, dexametasona e aprepitant) e fator estimulante de colônias de granulócitos (pegfilgrastim) como estratégia profilática primária reduzirá a frequência de dacarbazina náusea/êmese induzida (qualquer grau) e neutropenia (grau 3 ou 4).

Objetivo Específico #3: Comparar o SUV em até três locais alvo do tumor e determinar a resposta metabólica geral do tumor (resposta metabólica completa, resposta metabólica parcial, doença metabólica estável ou doença metabólica progressiva (CMR, PMR, SMD ou PMD) conforme avaliado por FDG-PET/CT realizado no início e depois a cada três ciclos de tratamento com dacarbazina.

Não foram realizados estudos para determinar as alterações na captação de FDG por imagens de PET após dacarbazina em pacientes com sarcoma metastático. Existem dados publicados limitados sobre alterações na captação de FDG por imagens de PET após outros agentes quimioterápicos em pacientes com sarcoma metastático. No entanto, há um conjunto emergente de dados mostrando o impacto prognóstico da resposta tumoral precoce a agentes direcionados (imatinibe ou sunitinibe), conforme avaliado por FDG-PET em pacientes com GIST18 metastático. Neste estudo, determinaremos a resposta metabólica do tumor à dacarbazina avaliada por FDG-PET/CT e correlacionaremos isso com a resposta anatômica do tumor avaliada por tomografias computadorizadas.