Dacarbazin for metastatisk mykt vev og beinsarkom

De to årsakene til at dacarbazin ble eliminert fra behandlingsalternativer for pasienter med metastatisk sarkom inkluderte manglende evne til effektivt å håndtere stoffets viktigste toksisiteter (emesis og nøytropeni) og den rådende oppfatningen om at stoffet var mindre effektivt enn andre kjemoterapeutiske midler.

Spesifikt mål #1: Det primære endepunktet for denne studien er å bestemme den generelle beste tumoranatomiske responsraten (CR-komplett respons, PR – delvis respons, SD – stabil sykdom eller PD – progressiv sykdom) på dakarbazin gitt inntil sykdomsprogresjon som vurdert etter RECIST-kriterier ved bruk av CT og klinisk undersøkelse hos pasienter med metastatisk sarkom.

Den rådende oppfatningen om at dacarbazin var mindre effektivt enn andre kjemoterapeutiske midler i denne settingen var ikke basert på data fra kontrollerte randomiserte kliniske studier. Vi er faktisk ikke klar over en enkelt randomisert studie som ble utført og rapportert som sammenlignet antitumoraktiviteten til enkeltmiddel dacarbazin med den til andre aktive enkeltmidler i denne pasientpopulasjonen. Fase to-studier viste imidlertid klart at dacarbazin hadde antitumoraktivitet i behandlingen av metastatisk sarkom, og vår personlige erfaring ved denne institusjonen har bekreftet at dette er sant. I tillegg viste randomiserte studier at tilsetning av dakarbazin til doksorubicin økte tumorresponsraten i forhold til doksorubicin alene.12 Litteraturen støtter konklusjonen om at dacarbazin har antitumoraktivitet ved behandling av metastatisk sarkom.

Historisk sett, i de fleste studier, ble tumorrespons på dacarbazin vurdert av WHO-kriterier. Imidlertid er nåværende vurdering av tumorrespons vanligvis basert på RECIST-kriterier, som skiller seg fra WHO-kriteriene, som vist:

Studier er ikke utført for å bestemme tumoranatomiske responsrate for enkeltmiddel dacarbazin ved bruk av RECIST-kriterier. Denne studien vil bestemme svulstens anatomiske responsrate som vurdert av RECIST-kriterier for dacarbazin hos pasienter med metastatisk sarkom. Moderne metoder for CT-skanning vil bli brukt for å vurdere tumorrespons som står i kontrast til de tidligere metodene for å vurdere tumorrespons på dacarbazin brukt i de fleste publiserte rapportene. Disse metodene inkluderte fysisk undersøkelse og konvensjonell røntgen eller første generasjons CT-skanning med lavere oppløsning. De nåværende metodene for radiologisk vurdering av tumorrespons er overlegne de som ble brukt for over 15 år siden. Den siste generasjonen av CT-skanninger måler og avbilder en svulstmasse mer nøyaktig, noe som kan bedre vurdere svulstrespons på terapi.

Spesifikt mål #2: Å bestemme den totale risikoen for kvalme/brekninger (hvilken som helst grad) og nøytropeni (grad 3 eller 4) med dacarbazin når det gis med gjeldende antiemetika (5-hydroksytryptamin-3 serotoninantagonist, deksametason og aprepitant) og med pegfilgrastim.

Historisk sett var dakarbazininduserte toksisiteter som brekninger og myelosuppresjon vanlige og førte til betydelige dosereduksjoner og forsinkelser som kunne ha negativ innvirkning på legemidlets antitumoraktivitet. Da dacarbazin opprinnelig ble identifisert som et potensielt effektivt middel for behandling av sarkom, hadde de antiemetika som var tilgjengelig begrenset effekt. Det var heller ingen tilgjengelige tiltak for å forhindre kjemoterapi-indusert nøytropeni. I dag finnes det svært effektive medikamenter som kan forebygge og redusere hyppigheten av både kjemoterapi-indusert brekninger og nøytropeni.

Dacarbazin medfører risiko for brekninger (alle grader) på >90 % av tilfellene når det administreres uten antiemetika13. En antiemetisk kombinasjon av tre medikamenter av en 5-hydroksytryptamin-3 serotoninantagonist, deksametason og aprepitant er den gjeldende anbefalingen fra ASCO ved administrering av sterkt emetogene kjemoterapimedisiner13. Hesketh, et al rapporterte at risikoen for brekninger (alle grader) etter sterkt emetogen kjemoterapi (cisplatin) og premedisinering med disse tre medikamentene antiemetika var 27 % sammenlignet med et to-legemiddelregime med ondansetron og deksametason der risikoen var 48 % (p<0,001)14.

Tidligere studier viste at risikoen for grad 3 eller 4 nøytropeni etter dakarbazin gitt uten granulocyttkolonistimulerende faktorer var 36 %15. Granulocyttkolonistimulerende faktorer (pegfilgrastim eller neupogen) er effektive midler for å forhindre kjemoterapi-indusert nøytropeni. Crawford, et al. viste i en randomisert studie at risikoen for kjemoterapi-indusert grad fire nøytropeni var én dag med G-CSF sammenlignet med seks dager med placebo15. Påfølgende randomiserte studier viste tilsvarende effekt av pegfilgrastim sammenlignet med neupogen16. Vogel et al rapporterte i en fase tre dobbeltblindet randomisert studie av pasienter med brystkreft som fikk docetaxel 100 mg/m2 at pegfilgrastim sammenlignet med placebo reduserte forekomsten av febril nøytropeni (1 % vs 17 %, p<0,001) og febril nøytropeni- relatert sykehusinnleggelse (1 % vs 14 %, p< 0,001)17.

I denne studien antar vi at implementeringen av disse nyere anti-kvalmemidlene (5-hydroksytryptamin-3 serotoninantagonist, deksametason og aprepitant) og granulocyttkolonistimulerende faktor (pegfilgrastim) som en primær profylaktisk strategi vil redusere frekvensen av dakarbazin -indusert kvalme/oppkast (hvilken som helst grad) og nøytropeni (grad 3 eller 4).

Spesifikt mål nr. 3: Å sammenligne SUV-en ved opptil tre målsvulststeder og bestemme den totale tumormetabolske responsen (fullstendig metabolsk respons, delvis metabolsk respons, stabil metabolsk sykdom eller progressiv metabolsk sykdom (CMR, PMR, SMD eller PMD) som vurdert av FDG-PET/CT utført ved baseline og deretter etter hver tredje behandlingssyklus med dacarbazin.

Studier er ikke utført for å bestemme endringene i FDG-opptak ved PET-avbildning etter dacarbazin hos pasienter med metastatisk sarkom. Det er begrensede publiserte data om endringer i FDG-opptak ved PET-avbildning etter andre kjemoterapimidler hos pasienter med metastatisk sarkom. Imidlertid er det en ny mengde data som viser den prognostiske virkningen av tidlig tumorrespons på målrettede midler (imatinib eller sunitinib) som vurdert av FDG-PET hos pasienter med metastatisk GIST18. I denne studien vil vi bestemme svulstens metabolske respons på dacarbazin som vurdert av FDG-PET/CT og korrelere dette til svulstens anatomiske respons som vurderes ved CT-skanninger.