전이성 연조직 및 골육종에 대한 다카르바진

다카르바진이 전이성 육종 환자의 치료 옵션에서 제외된 두 가지 이유는 약물의 주요 독성(구토 및 호중구 감소증)을 효과적으로 해결할 수 없고 약물이 다른 화학요법제보다 덜 효과적이라는 일반적인 의견이었습니다.

특정 목표 #1: 이 연구의 1차 종점은 질병이 다음과 같이 진행될 때까지 주어진 dacarbazine에 대한 전체 최고의 종양 해부학적 반응률(CR-완전 반응, PR-부분 반응, SD-안정성 질환 또는 PD-진행성 질환)을 결정하는 것입니다. 전이성 육종 환자에서 CT 및 임상 검사를 사용하여 RECIST 기준으로 평가했습니다.

이 상황에서 dacarbazine이 다른 화학요법제보다 덜 효과적이라는 일반적인 의견은 통제된 무작위 임상 시험의 데이터를 기반으로 하지 않았습니다. 실제로, 우리는 이 환자 집단에서 단일 제제 다카르바진의 항종양 활성을 다른 활성 단일 제제의 것과 비교한 단일 무작위 시험을 수행하고 보고한 것을 알지 못합니다. 그러나 2상 시험에서 dacarbazine이 전이성 육종 치료에서 항종양 활성을 가지고 있음이 명확하게 입증되었으며 이 기관에서의 개인적인 경험을 통해 이것이 사실임을 확인했습니다. 또한, 무작위 시험에서 독소루비신에 다카르바진을 추가하면 독소루비신 단독 요법보다 종양 반응률이 증가하는 것으로 나타났습니다.12 문헌은 다카바진이 전이성 육종 치료에서 항종양 활성을 갖는다는 결론을 뒷받침합니다.

역사적으로 대부분의 연구에서 dacarbazine에 대한 종양 반응은 WHO 기준에 따라 평가되었습니다. 그러나 현재의 종양 반응 평가는 일반적으로 다음과 같이 WHO 기준과 다른 RECIST 기준을 기반으로 합니다.

RECIST 기준을 사용하여 단일 약제 dacarbazine의 종양 해부학적 반응률을 결정하기 위한 연구는 수행되지 않았습니다. 이 연구는 전이성 육종 환자에서 dacarbazine에 대한 RECIST 기준으로 평가한 종양 해부학적 반응률을 결정할 것입니다. CT 스캔의 최신 방법은 대부분의 공개된 보고서에서 사용된 다카르바진에 대한 종양 반응을 평가하는 초기 방법과 대조되는 종양 반응을 평가하는 데 사용될 것입니다. 이러한 방법에는 신체 검사와 기존의 X-레이 또는 1세대 저해상도 CT 스캔이 포함됩니다. 현재 종양 반응의 방사선학적 평가 방법은 15년 전에 사용된 방법보다 우수합니다. 최신 세대의 CT 스캔은 종양 덩어리를 보다 정확하게 측정하고 이미지화하여 치료에 대한 종양 반응을 더 잘 평가할 수 있습니다.

특정 목표 #2: 현재 구토억제제(5-하이드록시트립타민-3 세로토닌 길항제, 덱사메타손 및 아프레피탄트)와 함께 제공될 때 다카르바진과 페그필그라스팀.

역사적으로 구토 및 골수억제와 같은 다카바진 유발 독성이 일반적이었고 약물의 항종양 활성에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 상당한 용량 감소 및 지연으로 이어졌습니다. 다카르바진이 처음에 육종 치료에 잠재적으로 효과적인 약제로 확인되었을 때 사용 가능한 항구토제는 효능이 제한적이었습니다. 또한 화학 요법으로 인한 호중구 감소증을 예방할 수 있는 조치도 없었습니다. 오늘날에는 화학 요법으로 인한 구토와 호중구 감소증의 빈도를 예방하고 줄일 수 있는 매우 효과적인 약물이 있습니다.

Dacarbazine은 항구토제 없이 투여했을 때 사례의 >90%에서 구토(모든 등급)의 위험이 있습니다13. 5-하이드록시트립타민-3 세로토닌 길항제, 덱사메타손 및 아프레피탄트의 3가지 약물 항구토제 조합은 고도의 구토 유발 화학요법 약물을 투여할 때 ASCO의 현재 권장 사항입니다13. Hesketh 등은 고도의 구토 유발성 화학요법(시스플라틴) 및 이 3가지 항구토 요법으로 사전 투약 후 구토(모든 등급)의 위험이 온단세트론 및 덱사메타손의 2가지 약물 요법에 비해 27%라고 보고했습니다. 48%(p< 0.001)14.

이전 연구에서는 과립구 콜로니 자극 인자 없이 dacarbazine을 투여한 후 3등급 또는 4등급 호중구 감소증의 위험이 36%15인 것으로 나타났습니다. Granulocyte-colony stimulating factor(pegfilgrastim 또는 neupogen)는 화학 요법 유발 호중구 감소증을 예방하는 데 효과적인 약제입니다. Crawford, et al은 무작위 시험에서 화학 요법으로 유발된 4등급 호중구 감소증의 위험이 위약의 경우 6일인 데 비해 G-CSF의 경우 1일임을 보여주었습니다15. 후속 무작위 시험은 neupogen16과 비교하여 pegfilgrastim의 동등한 효능을 보여주었습니다. Vogel 등은 도세탁셀 100mg/m2를 투여받은 유방암 환자에 대한 3상 이중 맹검 무작위 시험에서 페그필그라스팀이 위약에 비해 열성 호중구 감소증(1% 대 17%, p< 0.001) 및 열성 호중구 감소증의 발생률을 감소시켰다고 보고했습니다. 관련된 입원(1% vs 14%, p< 0.001)17.

이 임상시험에서 우리는 이러한 새로운 메스꺼움 방지제(5-하이드록시트립타민-3 세로토닌 길항제, 덱사메타손 및 아프레피탄트) 및 과립구 콜로니 자극 인자(페그필그라스팀)를 일차 예방 전략으로 시행하면 다카르바진의 빈도를 줄일 것이라는 가설을 세웁니다. - 유발된 메스꺼움/구토(모든 등급) 및 호중구 감소증(3등급 또는 4등급).

특정 목표 #3: 최대 3개의 표적 종양 부위에서 SUV를 비교하고 전체 종양 대사 반응(완전 대사 반응, 부분 대사 반응, 안정한 대사 질환 또는 진행성 대사 질환(CMR, PMR, SMD 또는 PMD))을 결정하기 위해 기준선에서 수행된 FDG-PET/CT에 의해 평가된 후 dacarbazine 치료의 3주기마다 수행되었습니다.

전이성 육종 환자에서 다카르바진 투여 후 PET 영상으로 FDG 흡수의 변화를 결정하기 위한 연구는 수행되지 않았습니다. 전이성 육종 환자의 다른 화학요법제에 따른 PET 영상화에 의한 FDG 흡수의 변화에 ​​대한 공개된 데이터는 제한적입니다. 그러나 전이성 GIST18 환자에서 FDG-PET에 의해 평가된 바와 같이 표적 제제(이마티닙 또는 수니티닙)에 대한 초기 종양 반응의 예후 영향을 보여주는 새로운 데이터 본체가 있습니다. 이 시험에서 우리는 FDG-PET/CT로 평가한 다카르바진에 대한 종양 대사 반응을 결정하고 이를 CT 스캔으로 평가한 종양 해부학적 반응과 연관시킬 것입니다.