Dakarbazin pro metastatický sarkom měkkých tkání a kostí

Dva důvody, proč byl dakarbazin vyřazen z léčebných možností u pacientů s metastatickým sarkomem, zahrnovaly neschopnost účinně řešit hlavní toxicitu léku (emeze a neutropenie) a převládající názor, že lék je méně účinný než jiná chemoterapeutika.

Specifický cíl č. 1: Primárním koncovým bodem této studie je určit celkovou nejlepší míru anatomické odpovědi nádoru (CR-kompletní odpověď, PR - částečná odpověď, SD - stabilní onemocnění nebo PD - progresivní onemocnění) na dakarbazin podávaný až do progrese onemocnění jako hodnoceno podle kritérií RECIST pomocí CT a klinického vyšetření u pacientů s metastazujícím sarkomem.

Převládající názor, že dakarbazin byl v tomto případě méně účinný než ostatní chemoterapeutika, nebyl založen na údajích z kontrolovaných randomizovaných klinických studií. Ve skutečnosti nevíme o jediné randomizované studii, která by byla provedena a hlášena, která porovnávala protinádorovou aktivitu samotného dakarbazinu s protinádorovou aktivitou jiných aktivních samostatných látek v této populaci pacientů. Nicméně studie fáze dvě jasně prokázaly, že dakarbazin má protinádorovou aktivitu při léčbě metastazujícího sarkomu, a naše osobní zkušenost v této instituci potvrdila, že je to pravda. Navíc randomizované studie prokázaly, že přidání dakarbazinu k doxorubicinu zvýšilo míru odpovědi nádoru než samotný doxorubicin.12 Literatura podporuje závěr, že dakarbazin má protinádorovou aktivitu při léčbě metastatického sarkomu.

Historicky byla ve většině studií odpověď nádoru na dakarbazin hodnocena podle kritérií WHO. Současné hodnocení odpovědi nádoru je však obvykle založeno na kritériích RECIST, která se liší od kritérií WHO, jak je ukázáno:

Nebyly provedeny studie ke stanovení míry anatomické odpovědi nádoru na dakarbazin v monoterapii pomocí kritérií RECIST. Tato studie určí míru anatomické odpovědi nádoru podle kritérií RECIST na dakarbazin u pacientů s metastatickým sarkomem. K hodnocení odpovědi nádoru budou použity moderní metody CT skenů, které jsou v kontrastu s dřívějšími metodami hodnocení odpovědi nádoru na dakarbazin používanými ve většině publikovaných zpráv. Tyto metody zahrnovaly fyzikální vyšetření a konvenční rentgen nebo CT skeny první generace s nižším rozlišením. Současné metody radiologického hodnocení odpovědi nádoru jsou lepší než metody používané před více než 15 lety. Nejnovější generace CT skenů přesněji měří a zobrazuje nádorovou hmotu, což může lépe posoudit odpověď nádoru na terapii.

Specifický cíl č. 2: Stanovit celkové riziko nauzey/zvracení (jakéhokoli stupně) a neutropenie (3. nebo 4. stupně) u dakarbazinu, pokud je podáván se současnými antiemetiky (5-hydroxytryptamin-3 antagonista serotoninu, dexamethason a aprepitant) a pegfilgrastim.

Historicky byly toxicity vyvolané dakarbazinem, jako je zvracení a myelosuprese, běžné a vedly k významnému snížení dávky a zpoždění, které mohlo negativně ovlivnit protinádorovou aktivitu léku. Když byl dakarbazin původně identifikován jako potenciálně účinná látka pro léčbu sarkomu, dostupná antiemetika měla omezenou účinnost. Rovněž nebyla k dispozici žádná opatření k prevenci neutropenie vyvolané chemoterapií. Dnes existují velmi účinné léky, které dokážou zabránit a snížit frekvenci zvracení vyvolaného chemoterapií i neutropenie.

Dakarbazin nese riziko zvracení (všech stupňů) > 90 % případů, pokud je podáván bez antiemetik13. Současné doporučení ASCO při podávání vysoce emetogenních chemoterapeutických léků je tříléková antiemetická kombinace antagonisty 5-hydroxytryptaminu-3 serotoninu, dexamethasonu a aprepitantu13. Hesketh et al uvedli, že riziko zvracení (všech stupňů) po vysoce emetogenní chemoterapii (cisplatina) a premedikaci tímto třílékovým antiemetickým režimem bylo 27 % ve srovnání s dvoulékovým režimem ondansetronu a dexametazonu, u kterého riziko bylo 48 % (p < 0,001)14.

Předchozí studie ukázaly, že riziko neutropenie 3. nebo 4. stupně po dakarbazinu podávaném bez faktorů stimulujících granulocytové kolonie bylo 36 %15. Faktory stimulující kolonie granulocytů (pegfilgrastim nebo neupogen) jsou účinnými látkami v prevenci neutropenie vyvolané chemoterapií. Crawford et al v randomizované studii prokázali, že riziko neutropenie čtvrtého stupně vyvolané chemoterapií bylo jeden den u G-CSF ve srovnání se šesti dny u placeba15. Následné randomizované studie prokázaly ekvivalentní účinnost pegfilgrastimu ve srovnání s neupogenem16. Vogel et al ve třetí dvojitě zaslepené randomizované studii u pacientek s rakovinou prsu užívajících docetaxel 100 mg/m2 uvedli, že pegfilgrastim ve srovnání s placebem snížil výskyt febrilní neutropenie (1 % vs 17 %, p < 0,001) a febrilní neutropenie- související hospitalizace (1 % vs 14 %, p< 0,001)17.

V této studii předpokládáme, že zavedení těchto novějších látek proti nevolnosti (5-hydroxytryptamin-3 antagonista serotoninu, dexamethason a aprepitant) a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (pegfilgrastim) jako primární profylaktické strategie sníží frekvenci dakarbazinu - indukovaná nauzea/zvracení (jakýkoli stupeň) a neutropenie (3. nebo 4. stupeň).

Specifický cíl č. 3: Porovnat SUV až na třech cílových místech nádoru a určit celkovou metabolickou odpověď nádoru (kompletní metabolickou odpověď, částečnou metabolickou odpověď, stabilní metabolické onemocnění nebo progresivní metabolické onemocnění (CMR, PMR, SMD nebo PMD) jak bylo hodnoceno pomocí FDG-PET/CT provedené na začátku a poté po každých třech cyklech léčby dakarbazinem.

Nebyly provedeny studie ke stanovení změn ve vychytávání FDG pomocí PET zobrazení po dakarbazinu u pacientů s metastatickým sarkomem. K dispozici jsou omezené publikované údaje o změnách ve vychytávání FDG pomocí PET zobrazení po jiných chemoterapeutických látkách u pacientů s metastatickým sarkomem. Objevuje se však množství údajů, které ukazují prognostický dopad časné odpovědi nádoru na cílená léčiva (imatinib nebo sunitinib), jak bylo hodnoceno pomocí FDG-PET u pacientů s metastatickým GIST18. V této studii určíme metabolickou odpověď nádoru na dakarbazin hodnocenou pomocí FDG-PET/CT a korelujeme ji s anatomickou odpovědí nádoru hodnocenou pomocí CT skenů.