Dacarbazina para el sarcoma óseo y de tejido blando metastásico

Las dos razones por las que se eliminó la dacarbazina de las opciones de tratamiento para pacientes con sarcoma metastásico incluyeron la incapacidad de abordar de manera efectiva las principales toxicidades del fármaco (emesis y neutropenia) y la opinión predominante de que el fármaco era menos efectivo que otros agentes quimioterapéuticos.

Objetivo específico n.° 1: el criterio principal de valoración de este estudio es determinar la mejor tasa de respuesta anatómica tumoral general (CR: respuesta completa, PR: respuesta parcial, SD: enfermedad estable o PD: enfermedad progresiva) a la dacarbazina administrada hasta la progresión de la enfermedad como evaluado por criterios RECIST mediante TC y examen clínico en pacientes con sarcoma metastásico.

La opinión predominante de que la dacarbazina era menos eficaz que otros agentes quimioterapéuticos en este contexto no se basó en datos de ensayos clínicos controlados aleatorios. De hecho, no tenemos conocimiento de un solo ensayo aleatorizado que se haya realizado e informado que compare la actividad antitumoral del agente único dacarbazina con la de otros agentes únicos activos en esta población de pacientes. Sin embargo, los ensayos de fase dos establecieron claramente que la dacarbazina tenía actividad antitumoral en el tratamiento del sarcoma metastásico, y nuestra experiencia personal en esta institución ha confirmado que esto es cierto. Además, los ensayos aleatorizados demostraron que la adición de dacarbazina a la doxorrubicina aumentó las tasas de respuesta tumoral en comparación con la doxorrubicina sola.12 La literatura apoya la conclusión de que la dacarbazina tiene actividad antitumoral en el tratamiento del sarcoma metastásico.

Históricamente, en la mayoría de los estudios, la respuesta tumoral a la dacarbazina se evaluó según los criterios de la OMS. Sin embargo, la evaluación actual de la respuesta tumoral generalmente se basa en los criterios RECIST, que difieren de los criterios de la OMS, como se muestra:

No se han realizado estudios para determinar la tasa de respuesta anatómica tumoral de la dacarbazina como agente único utilizando los criterios RECIST. Este estudio determinará la tasa de respuesta anatómica del tumor evaluada por los criterios RECIST a la dacarbazina en pacientes con sarcoma metastásico. Se utilizarán métodos modernos de tomografía computarizada para evaluar la respuesta tumoral, lo que contrasta con los métodos anteriores para evaluar la respuesta tumoral a la dacarbazina utilizados en la mayoría de los informes publicados. Estos métodos incluían el examen físico y la radiografía convencional o tomografías computarizadas de primera generación y de menor resolución. Los métodos actuales de evaluación radiológica de la respuesta tumoral son superiores a los utilizados hace más de 15 años. La última generación de tomografías computarizadas mide e imagina una masa tumoral con mayor precisión, lo que puede evaluar mejor la respuesta del tumor a la terapia.

Objetivo específico n.° 2: Determinar el riesgo general de náuseas/émesis (cualquier grado) y neutropenia (grado 3 o 4) con dacarbazina cuando se administra con agentes antieméticos actuales (antagonista de la serotonina 5-hidroxitriptamina-3, dexametasona y aprepitant) y con pegfilgrastim.

Históricamente, las toxicidades inducidas por la dacarbazina, como la emesis y la mielosupresión, eran comunes y conducían a reducciones de dosis y retrasos significativos que podrían haber tenido un impacto negativo en la actividad antitumoral del fármaco. Cuando la dacarbazina se identificó inicialmente como un agente potencialmente eficaz para el tratamiento del sarcoma, los fármacos antieméticos disponibles tenían una eficacia limitada. Además, no había medidas disponibles para prevenir la neutropenia inducida por quimioterapia. Hoy en día, existen medicamentos muy efectivos que pueden prevenir y reducir la frecuencia tanto de la emesis como de la neutropenia inducidas por la quimioterapia.

La dacarbazina conlleva un riesgo de emesis (todos los grados) de >90% de los casos cuando se administra sin antieméticos13. Una combinación de tres fármacos antieméticos de un antagonista de la serotonina 5-hidroxitriptamina-3, dexametasona y aprepitant es la recomendación actual de ASCO cuando se administran fármacos de quimioterapia altamente emetogénicos13. Hesketh, et al informaron que el riesgo de emesis (todos los grados) después de la quimioterapia altamente emetógena (cisplatino) y la premedicación con este régimen antiemético de tres fármacos fue del 27 % en comparación con un régimen de dos fármacos de ondansetrón y dexametasona en el que el riesgo fue del 48% (p< 0,001)14.

Estudios anteriores mostraron que el riesgo de neutropenia de grado 3 o 4 después de la administración de dacarbazina sin factores estimulantes de colonias de granulocitos fue del 36 %15. Los factores estimulantes de colonias de granulocitos (pegfilgrastim o neupogen) son agentes eficaces para prevenir la neutropenia inducida por quimioterapia. Crawford, et al. demostraron en un ensayo aleatorizado que el riesgo de neutropenia de grado cuatro inducida por quimioterapia era de un día con G-CSF en comparación con seis días con placebo15. Ensayos aleatorizados posteriores demostraron una eficacia equivalente de pegfilgrastim en comparación con neupogen16. Vogel, et al informaron en un ensayo aleatorizado doble ciego de fase tres de pacientes con cáncer de mama que recibieron docetaxel 100 mg/m2 que pegfilgrastim en comparación con placebo redujo la incidencia de neutropenia febril (1 % frente a 17 %, p < 0,001) y neutropenia febril. hospitalización relacionada (1% vs 14%, p< 0,001)17.

En este ensayo, planteamos la hipótesis de que la implementación de estos nuevos agentes contra las náuseas (antagonista de la serotonina 5-hidroxitriptamina-3, dexametasona y aprepitant) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (pegfilgrastim) como estrategia profiláctica primaria reducirá la frecuencia de dacarbazina. Náuseas/émesis inducidas (cualquier grado) y neutropenia (grado 3 o 4).

Objetivo específico n.º 3: comparar el SUV en hasta tres sitios tumorales objetivo y determinar la respuesta metabólica tumoral general (respuesta metabólica completa, respuesta metabólica parcial, enfermedad metabólica estable o enfermedad metabólica progresiva (CMR, PMR, SMD o PMD) según lo evaluado por FDG-PET/TC realizado al inicio del estudio y luego cada tres ciclos de tratamiento con dacarbazina.

No se han realizado estudios para determinar los cambios en la captación de FDG mediante imágenes PET después de dacarbazina en pacientes con sarcoma metastásico. Hay datos publicados limitados sobre los cambios en la captación de FDG por imágenes de PET después de otros agentes de quimioterapia en pacientes con sarcoma metastásico. Sin embargo, hay un conjunto emergente de datos que muestran el impacto pronóstico de la respuesta tumoral temprana a los agentes dirigidos (imatinib o sunitinib) según lo evaluado por FDG-PET en pacientes con GIST metastásico18. En este ensayo, determinaremos la respuesta metabólica del tumor a la dacarbazina evaluada mediante FDG-PET/TC y la correlacionaremos con la respuesta anatómica del tumor evaluada mediante tomografías computarizadas.