Dacarbazin für metastasierendes Weichgewebe und Knochensarkom

Die beiden Gründe, warum Dacarbazin aus den Behandlungsoptionen für Patienten mit metastasierendem Sarkom gestrichen wurde, waren die Unfähigkeit, die Haupttoxizitäten des Arzneimittels (Erbrechen und Neutropenie) wirksam zu bekämpfen, und die vorherrschende Meinung, dass das Arzneimittel weniger wirksam als andere Chemotherapeutika sei.

Spezifisches Ziel Nr. 1: Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Bestimmung der insgesamt besten tumoranatomischen Ansprechrate (CR – vollständiges Ansprechen, PR – partielles Ansprechen, SD – stabile Erkrankung oder PD – fortschreitende Erkrankung) auf Dacarbazin, das bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht wird anhand von RECIST-Kriterien mittels CT und klinischer Untersuchung bei Patienten mit metastasierendem Sarkom beurteilt.

Die vorherrschende Meinung, dass Dacarbazin in diesem Setting weniger wirksam als andere Chemotherapeutika sei, basierte nicht auf Daten aus kontrollierten randomisierten klinischen Studien. Tatsächlich ist uns keine einzige randomisierte Studie bekannt, die durchgeführt und berichtet wurde, in der die Antitumoraktivität von Dacarbazin als Einzelwirkstoff mit der anderer aktiver Einzelwirkstoffe in dieser Patientenpopulation verglichen wurde. Phase-2-Studien haben jedoch eindeutig gezeigt, dass Dacarbazin bei der Behandlung von metastasierendem Sarkom eine Antitumorwirkung hat, und unsere persönliche Erfahrung in dieser Einrichtung hat bestätigt, dass dies zutrifft. Darüber hinaus zeigten randomisierte Studien, dass die Zugabe von Dacarbazin zu Doxorubicin die Tumoransprechraten gegenüber Doxorubicin allein erhöhte.12 Die Literatur stützt die Schlussfolgerung, dass Dacarbazin bei der Behandlung von metastasierendem Sarkom eine Antitumorwirkung hat.

Historisch gesehen wurde in den meisten Studien das Ansprechen des Tumors auf Dacarbazin anhand von WHO-Kriterien beurteilt. Die aktuelle Beurteilung des Tumoransprechens basiert jedoch in der Regel auf RECIST-Kriterien, die sich von den WHO-Kriterien wie gezeigt unterscheiden:

Es wurden keine Studien zur Bestimmung der tumoranatomischen Ansprechrate von Dacarbazin als Monotherapie unter Verwendung der RECIST-Kriterien durchgeführt. Diese Studie wird die anatomische Ansprechrate des Tumors nach RECIST-Kriterien auf Dacarbazin bei Patienten mit metastasierendem Sarkom bestimmen. Moderne Methoden der CT-Scans werden verwendet, um das Ansprechen des Tumors zu beurteilen, was im Gegensatz zu den früheren Methoden steht, um das Ansprechen des Tumors auf Dacarbazin zu beurteilen, die in den meisten veröffentlichten Berichten verwendet wurden. Diese Methoden umfassten eine körperliche Untersuchung und herkömmliche Röntgenaufnahmen oder CT-Scans der ersten Generation mit geringerer Auflösung. Die aktuellen Methoden der radiologischen Beurteilung des Tumoransprechens sind denen überlegen, die vor über 15 Jahren verwendet wurden. Die neueste Generation von CT-Scans misst und bildet eine Tumormasse genauer ab, wodurch das Ansprechen des Tumors auf die Therapie besser beurteilt werden kann.

Spezifisches Ziel Nr. 2: Bestimmung des Gesamtrisikos für Übelkeit/Erbrechen (jeden Grades) und Neutropenie (Grad 3 oder 4) mit Dacarbazin, wenn es zusammen mit gängigen Antiemetika (5-Hydroxytryptamin-3-Serotonin-Antagonist, Dexamethason und Aprepitant) verabreicht wird Pegfilgrastim.

In der Vergangenheit waren Dacarbazin-induzierte Toxizitäten wie Erbrechen und Myelosuppression häufig und führten zu erheblichen Dosisreduktionen und Verzögerungen, die die Antitumoraktivität des Medikaments negativ beeinflusst haben könnten. Als Dacarbazin ursprünglich als potenziell wirksames Mittel zur Behandlung von Sarkomen identifiziert wurde, hatten die verfügbaren Antiemetika eine begrenzte Wirksamkeit. Auch standen keine Maßnahmen zur Verfügung, um eine Chemotherapie-induzierte Neutropenie zu verhindern. Heutzutage gibt es sehr wirksame Medikamente, die sowohl Chemotherapie-induziertes Erbrechen als auch Neutropenie verhindern und deren Häufigkeit verringern können.

Dacarbazin birgt das Risiko von Erbrechen (alle Grade) von > 90 % der Fälle, wenn es ohne Antiemetika verabreicht wird13. Eine antiemetische Kombination aus drei Wirkstoffen, bestehend aus einem 5-Hydroxytryptamin-3-Serotonin-Antagonisten, Dexamethason und Aprepitant, ist die aktuelle Empfehlung von ASCO bei der Verabreichung stark emetogener Chemotherapeutika13. Hesketh et al. berichteten, dass das Risiko für Erbrechen (alle Grade) nach einer stark emetogenen Chemotherapie (Cisplatin) und einer Prämedikation mit diesem antiemetischen Regime aus drei Medikamenten 27 % betrug, verglichen mit einem Regime aus zwei Medikamenten mit Ondansetron und Dexamethason, bei dem das Risiko betrug 48 % (p < 0,001)14.

Frühere Studien zeigten, dass das Risiko einer Neutropenie Grad 3 oder 4 nach Gabe von Dacarbazin ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren 36 % betrug15. Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren (Pegfilgrastim oder Neupogen) sind wirksame Mittel zur Vorbeugung einer Chemotherapie-induzierten Neutropenie. Crawford et al. zeigten in einer randomisierten Studie, dass das Risiko einer Chemotherapie-induzierten Neutropenie vierten Grades bei einem Tag mit G-CSF im Vergleich zu sechs Tagen bei Placebo lag15. Nachfolgende randomisierte Studien zeigten eine gleichwertige Wirksamkeit von Pegfilgrastim im Vergleich zu Neupogen16. Vogel, et al. berichteten in einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie mit Patientinnen mit Brustkrebs, die Docetaxel 100 mg/m2 erhielten, dass Pegfilgrastim im Vergleich zu Placebo die Inzidenz von febriler Neutropenie (1 % vs. 17 %, p < 0,001) und febriler Neutropenie verringerte. verbundener Krankenhausaufenthalt (1 % vs. 14 %, p < 0,001)17.

In dieser Studie nehmen wir an, dass die Einführung dieser neueren Mittel gegen Übelkeit (5-Hydroxytryptamin-3-Serotonin-Antagonist, Dexamethason und Aprepitant) und des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (Pegfilgrastim) als primäre prophylaktische Strategie die Häufigkeit von Dacarbazin reduzieren wird -induzierte Übelkeit/Erbrechen (jeden Grades) und Neutropenie (Grad 3 oder 4).

Spezifisches Ziel Nr. 3: Vergleich des SUV an bis zu drei Zieltumorstellen und Bestimmung der metabolischen Gesamtreaktion des Tumors (vollständige metabolische Reaktion, partielle metabolische Reaktion, stabile metabolische Erkrankung oder fortschreitende metabolische Erkrankung (CMR, PMR, SMD oder PMD) wie durch FDG-PET/CT beurteilt, das zu Studienbeginn und dann nach jeweils drei Behandlungszyklen mit Dacarbazin durchgeführt wurde.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Veränderungen der FDG-Aufnahme durch PET-Bildgebung nach Dacarbazin bei Patienten mit metastasierendem Sarkom zu bestimmen. Es gibt begrenzte veröffentlichte Daten über Veränderungen der FDG-Aufnahme durch PET-Bildgebung nach anderen Chemotherapeutika bei Patienten mit metastasierendem Sarkom. Es gibt jedoch immer mehr Daten, die die prognostische Auswirkung eines frühen Ansprechens des Tumors auf zielgerichtete Wirkstoffe (Imatinib oder Sunitinib) zeigen, wie durch FDG-PET bei Patienten mit metastasiertem GIST18 bewertet. In dieser Studie werden wir die metabolische Reaktion des Tumors auf Dacarbazin bestimmen, wie durch FDG-PET/CT bewertet, und diese mit der anatomischen Reaktion des Tumors, wie durch CT-Scans bewertet, korrelieren.