Dakarbatsiini metastasoituneen pehmytkudoksen ja luusarkooman hoitoon

Kaksi syytä, miksi dakarbatsiini jätettiin pois metastaattista sarkoomaa sairastavien potilaiden hoitovaihtoehdoista, olivat kyvyttömyys puuttua tehokkaasti lääkkeen tärkeimpiin toksisuuksiin (oksentelu ja neutropenia) ja vallitseva käsitys, jonka mukaan lääke oli vähemmän tehokas kuin muut kemoterapeuttiset aineet.

Erityinen tavoite nro 1: Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on määrittää yleinen paras kasvaimen anatominen vaste (CR - täydellinen vaste, PR - osittainen vaste, SD - stabiili sairaus tai PD - progressiivinen sairaus) dakarbatsiinille, joka annetaan taudin etenemiseen asti. arvioitiin RECIST-kriteereillä käyttäen TT:tä ja kliinistä tutkimusta potilailla, joilla on metastaattinen sarkooma.

Vallitseva käsitys siitä, että dakarbatsiini oli vähemmän tehokas kuin muut kemoterapeuttiset aineet tässä ympäristössä, ei perustunut kontrolloiduista satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista saatuihin tietoihin. Emme todellakaan ole tietoisia yhdestäkään satunnaistetusta tutkimuksesta, joka olisi suoritettu ja raportoitu, jossa verrattiin yksittäisen dakarbatsiinin kasvainten vastaista aktiivisuutta muiden aktiivisten yksittäisten aineiden tehoon tässä potilaspopulaatiossa. Toisen vaiheen tutkimukset osoittivat kuitenkin selvästi, että dakarbatsiinilla oli kasvainten vastaista aktiivisuutta metastaattisen sarkooman hoidossa, ja henkilökohtainen kokemuksemme tässä laitoksessa on vahvistanut, että tämä on totta. Lisäksi satunnaistetut tutkimukset osoittivat, että dakarbatsiinin lisääminen doksorubisiiniin lisäsi kasvainvastetta verrattuna pelkkään doksorubisiiniin.12 Kirjallisuus tukee päätelmää, että dakarbatsiinilla on kasvaimia estävää vaikutusta metastaattisen sarkooman hoidossa.

Historiallisesti useimmissa tutkimuksissa kasvaimen vaste dakarbatsiinille arvioitiin WHO:n kriteerein. Nykyinen kasvainvasteen arviointi perustuu kuitenkin yleensä RECIST-kriteereihin, jotka eroavat WHO:n kriteereistä, kuten on esitetty:

Tutkimuksia ei ole suoritettu yksittäisen dakarbatsiinin kasvaimen anatomisen vasteen määrittämiseksi RECIST-kriteereillä. Tämä tutkimus määrittää kasvaimen anatomisen vastenopeuden RECIST-kriteereillä arvioituna dakarbatsiinille potilailla, joilla on metastaattinen sarkooma. Nykyaikaisia ​​TT-skannausmenetelmiä käytetään kasvainvasteen arvioimiseen, mikä on ristiriidassa useimmissa julkaistuissa raporteissa käytettyjen aiempien menetelmien kanssa, joilla arvioidaan kasvainvastetta dakarbatsiinille. Näihin menetelmiin sisältyi fyysinen tutkimus ja perinteinen röntgenkuvaus tai ensimmäisen sukupolven alhaisemman resoluution CT-skannaukset. Nykyiset tuumorivasteen radiologisen arvioinnin menetelmät ovat parempia kuin ne, joita käytettiin yli 15 vuotta sitten. Uusimman sukupolven TT-skannaukset mittaavat ja kuvaavat tarkemmin kasvaimen massaa, mikä voi paremmin arvioida kasvaimen vastetta hoitoon.

Erityinen tavoite #2: Määrittää pahoinvoinnin/oksentelun (kaikki asteet) ja neutropenian (aste 3 tai 4) kokonaisriski dakarbatsiinilla, kun sitä annetaan nykyisten antiemeettisten aineiden (5-hydroksitryptamiini-3-serotoniiniantagonisti, deksametasoni ja aprepitantti) ja pegfilgrastiimi.

Historiallisesti dakarbatsiinin aiheuttamat toksisuudet, kuten oksentelu ja myelosuppressio, olivat yleisiä ja johtivat merkittäviin annoksen pienennyksiin ja viivästyksiin, mikä olisi voinut vaikuttaa negatiivisesti lääkkeen kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen. Kun dakarbatsiini tunnistettiin alun perin potentiaalisesti tehokkaaksi lääkkeeksi sarkooman hoidossa, saatavilla olevien antiemeettisten lääkkeiden teho oli rajallinen. Myöskään kemoterapian aiheuttaman neutropenian ehkäisemiseksi ei ollut saatavilla toimenpiteitä. Nykyään on olemassa erittäin tehokkaita lääkkeitä, jotka voivat ehkäistä ja vähentää sekä kemoterapian aiheuttamaa oksentelua että neutropeniaa.

Dakarbatsiinilla on yli 90 %:lla tapauksista oksentelun riski (kaikki asteet), kun sitä annetaan ilman antiemeettejä13. ASCO suosittelee tällä hetkellä kolmen lääkkeen antiemeettistä yhdistelmää, jossa on 5-hydroksitryptamiini-3-serotoniiniantagonisti, deksametasoni ja aprepitantti, annettaessa erittäin emetogeenisiä kemoterapialääkkeitä13. Hesketh ym. raportoivat, että oksentelun riski (kaikki asteet) erittäin oksentelua aiheuttavan kemoterapian (sisplatiini) ja esilääkityksen jälkeen tällä kolmen lääkkeen antiemeetillä oli 27 % verrattuna kahden lääkkeen, ondansetronin ja deksametasonin hoitoon, jossa riski oli 48 % (p < 0,001)14.

Aiemmat tutkimukset osoittivat, että riski asteen 3 tai 4 neutropeniaan oli 36 %, kun dakarbatsiinia annettiin ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivia tekijöitä15. Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivat tekijät (pegfilgrastiimi tai neupogeeni) ovat tehokkaita aineita kemoterapian aiheuttaman neutropenian ehkäisyssä. Crawford et al osoittivat satunnaistetussa tutkimuksessa, että kemoterapian aiheuttaman neljännen asteen neutropenian riski oli yksi päivä G-CSF:llä verrattuna kuuden päivän plaseboon15. Myöhemmät satunnaistetut tutkimukset osoittivat pegfilgrastiimin vastaavan tehon kuin neupogen16. Vogel et al raportoivat kolmannen vaiheen kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa tutkimuksessa rintasyöpäpotilailla, jotka saivat dosetakselia 100 mg/m2, että pegfilgrastiimi vähensi kuumeisen neutropenian (1 % vs 17 %, p < 0,001) ja kuumeisen neutropenian ilmaantuvuutta lumelääkkeeseen verrattuna. liittyvä sairaalahoito (1 % vs 14 %, p< 0,001)17.

Tässä tutkimuksessa oletamme, että näiden uudempien pahoinvointilääkkeiden (5-hydroksitryptamiini-3-serotoniiniantagonisti, deksametasoni ja aprepitantti) ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (pegfilgrastiimi) käyttö ensisijaisena profylaktisena strategiana vähentää dakarbatsiinin esiintymistiheyttä. -aiheutettu pahoinvointi/oksentelu (kaikki asteet) ja neutropenia (aste 3 tai 4).

Erityinen tavoite #3: Vertaa SUV:ta enintään kolmessa kohdekasvainkohdassa ja määrittää kasvaimen yleinen metabolinen vaste (täydellinen aineenvaihduntavaste, osittainen metabolinen vaste, stabiili aineenvaihduntasairaus tai etenevä metabolinen sairaus (CMR, PMR, SMD tai PMD) FDG-PET/CT:llä arvioituna lähtötilanteessa ja sen jälkeen jokaisen kolmen dakarbatsiinihoitojakson jälkeen.

Tutkimuksia ei ole tehty FDG:n oton muutosten määrittämiseksi PET-kuvauksella dakarbatsiinin jälkeen potilailla, joilla on metastaattinen sarkooma. PET-kuvantamisen muutoksista FDG:n oton muutoksista muiden kemoterapia-aineiden jälkeen metastaattista sarkoomaa sairastavilla potilailla on rajoitetusti julkaistua tietoa. On kuitenkin olemassa joukko tietoja, jotka osoittavat varhaisen kasvainvasteen ennustevaikutuksen kohdeaineille (imatinib tai sunitinib) FDG-PET:llä arvioituna potilailla, joilla on metastaattinen GIST18. Tässä tutkimuksessa määritämme kasvaimen metabolisen vasteen dakarbatsiinille FDG-PET/CT:llä arvioituna ja korreloimme tämän kasvaimen anatomiseen vasteeseen, joka on arvioitu CT-skannauksilla.