Dacarbazin til metastatisk blødt væv og knoglesarkom

De to grunde til, at dacarbazin blev elimineret fra behandlingsmuligheder for patienter med metastatisk sarkom omfattede manglende evne til effektivt at håndtere lægemidlets vigtigste toksiciteter (opkastning og neutropeni) og den fremherskende opfattelse af, at lægemidlet var mindre effektivt end andre kemoterapeutiske midler.

Specifikt mål #1: Det primære endepunkt for denne undersøgelse er at bestemme den overordnede bedste tumoranatomiske responsrate (CR-komplet respons, PR - partiel respons, SD - stabil sygdom eller PD - progressiv sygdom) på dacarbazin givet indtil sygdomsprogression som vurderet efter RECIST-kriterier ved hjælp af CT og klinisk undersøgelse hos patienter med metastatisk sarkom.

Den fremherskende opfattelse af, at dacarbazin var mindre effektiv end andre kemoterapeutiske midler i denne indstilling, var ikke baseret på data fra kontrollerede randomiserede kliniske forsøg. Vi er faktisk ikke bekendt med et enkelt randomiseret forsøg, der blev udført og rapporteret, som sammenlignede antitumoraktiviteten af ​​enkeltstof-dacarbazin med den af ​​andre aktive enkeltmidler i denne patientpopulation. Fase to forsøg har dog klart fastslået, at dacarbazin havde antitumoraktivitet i behandlingen af ​​metastatisk sarkom, og vores personlige erfaring på denne institution har bekræftet, at dette er sandt. Derudover viste randomiserede forsøg, at tilsætning af dacarbazin til doxorubicin øgede tumorresponsrater i forhold til doxorubicin alene.12 Litteraturen understøtter konklusionen om, at dacarbazin har antitumoraktivitet i behandlingen af ​​metastatisk sarkom.

Historisk set blev tumorrespons på dacarbazin i de fleste undersøgelser vurderet ved WHO-kriterier. Den nuværende vurdering af tumorrespons er dog normalt baseret på RECIST-kriterier, som adskiller sig fra WHO-kriterierne, som vist:

Der er ikke udført undersøgelser for at bestemme den tumoranatomiske responsrate af enkeltstof-dacarbazin ved brug af RECIST-kriterier. Denne undersøgelse vil bestemme tumorens anatomiske responsrate som vurderet ved RECIST-kriterier på dacarbazin hos patienter med metastatisk sarkom. Moderne metoder til CT-scanninger vil blive brugt til at vurdere tumorrespons, hvilket står i kontrast til de tidligere metoder til at vurdere tumorrespons på dacarbazin, der er brugt i de fleste af de offentliggjorte rapporter. Disse metoder omfattede fysisk undersøgelse og konventionel røntgen eller første generation, lavere opløsning CT-scanninger. De nuværende metoder til radiologisk vurdering af tumorrespons er bedre end dem, der blev brugt for over 15 år siden. Den seneste generation af CT-scanninger måler og afbilder en tumormasse mere præcist, hvilket kan bedre vurdere tumorrespons på terapi.

Specifikt mål #2: At bestemme den overordnede risiko for kvalme/opkastning (enhver grad) og neutropeni (grad 3 eller 4) med dacarbazin, når det gives sammen med nuværende antiemetika (5-hydroxytryptamin-3 serotoninantagonist, dexamethason og aprepitant) og med pegfilgrastim.

Historisk set var dacarbazin-inducerede toksiciteter såsom emesis og myelosuppression almindelige og førte til betydelige dosisreduktioner og forsinkelser, som kunne have negativ indflydelse på lægemidlets antitumoraktivitet. Da dacarbazin oprindeligt blev identificeret som et potentielt effektivt middel til behandling af sarkom, havde de tilgængelige antiemetika begrænset virkning. Der var heller ingen tilgængelige foranstaltninger til at forhindre kemoterapi-induceret neutropeni. I dag findes der meget effektive lægemidler, som kan forebygge og reducere hyppigheden af ​​både kemoterapi-induceret emesis og neutropeni.

Dacarbazin indebærer en risiko for opkastning (alle grader) på >90 % af tilfældene, når det administreres uden antiemetika13. En antiemetisk kombination af tre lægemidler af en 5-hydroxytryptamin-3 serotoninantagonist, dexamethason og aprepitant er den aktuelle anbefaling fra ASCO ved administration af stærkt emetogene kemoterapilægemidler13. Hesketh et al rapporterede, at risikoen for opkastning (alle grader) efter stærkt emetogen kemoterapi (cisplatin) og præ-medicinering med disse tre lægemidler anti-emetisk regime var 27 % sammenlignet med et 2 lægemiddel regime af ondansetron og dexamethason, hvor risikoen var 48 % (p<0,001)14.

Tidligere undersøgelser viste, at risikoen for grad 3 eller 4 neutropeni efter dacarbazin givet uden granulocytkolonistimulerende faktorer var 36 %15. Granulocyt-kolonistimulerende faktorer (pegfilgrastim eller nupogen) er effektive midler til at forhindre kemoterapi-induceret neutropeni. Crawford, et al. viste i et randomiseret forsøg, at risikoen for kemoterapi-induceret grad fire neutropeni var én dag med G-CSF sammenlignet med seks dage med placebo15. Efterfølgende randomiserede undersøgelser viste tilsvarende virkning af pegfilgrastim sammenlignet med nupogen16. Vogel et al rapporterede i et fase tre dobbeltblindet randomiseret forsøg med patienter med brystkræft, der fik docetaxel 100 mg/m2, at pegfilgrastim sammenlignet med placebo reducerede forekomsten af ​​febril neutropeni (1 % vs. 17 %, p<0,001) og febril neutropeni- relateret indlæggelse (1 % vs. 14 %, p<0,001)17.

I dette forsøg antager vi, at implementeringen af ​​disse nyere anti-kvalmemidler (5-hydroxytryptamin-3 serotoninantagonist, dexamethason og aprepitant) og granulocyt-kolonistimulerende faktor (pegfilgrastim) som en primær profylaktisk strategi vil reducere hyppigheden af ​​dacarbazin -induceret kvalme/emesis (en hvilken som helst grad) og neutropeni (grad 3 eller 4).

Specifikt mål #3: At sammenligne SUV'en ved op til tre måltumorsteder og bestemme det overordnede tumormetaboliske respons (komplet metabolisk respons, delvis metabolisk respons, stabil metabolisk sygdom eller progressiv metabolisk sygdom (CMR, PMR, SMD eller PMD) som vurderet ved FDG-PET/CT udført ved baseline og derefter efter hver tredje behandlingscyklus med dacarbazin.

Der er ikke udført undersøgelser for at bestemme ændringerne i FDG-optagelse ved PET-billeddannelse efter dacarbazin hos patienter med metastatisk sarkom. Der er begrænsede offentliggjorte data om ændringer i FDG-optagelse ved PET-billeddannelse efter andre kemoterapimidler hos patienter med metastatisk sarkom. Der er dog en ny mængde data, der viser den prognostiske virkning af tidlig tumorrespons på målrettede midler (imatinib eller sunitinib) som vurderet af FDG-PET hos patienter med metastatisk GIST18. I dette forsøg vil vi bestemme tumorens metaboliske respons på dacarbazin som vurderet af FDG-PET/CT og korrelere dette med tumorens anatomiske respons som vurderet ved CT-scanninger.